Quelltext der Seite Faktor-V-Leiden-Mutation

Die '''Faktor-V-Mutation Typ Leiden''' („Faktor-fünf-Mutation Typ Leiden“; häufig als FVL-[[Mutation]] abgekürzt) ist der häufigste angeborene [[Thrombophilie|thrombophile]] [[Biomarker (Medizin)|Risikomarker]]. Das [[Thrombose]]risiko ist bei [[heterozygot]]en Anlageträgern um das 4- bis 7-fache gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. Bei [[homozygot]]en Anlageträgern dürfte das Thromboserisiko um das etwa 11,5- bis 26-fache erhöht sein.<ref>{{Internetquelle |autor=Zotz, Sucker, Gerhardt |url=https://www.drk-haemotherapie.de/data/ausgabe_13/haemotherapie_13_09.pdf |titel=Bedeutung thrombophiler Risikofaktoren für das Erst- und Rezidivthromboserisiko |werk=DRK – hämotherapie |format=PDF |offline=1 |archiv-url=https://web.archive.org/web/20180910094437/https://www.drk-haemotherapie.de/data/ausgabe_13/haemotherapie_13_09.pdf |archiv-datum=2018-09-10 |archiv-bot=2023-12-22 03:55:26 InternetArchiveBot |abruf=2018-09-09}}</ref><ref name="snpedia">[https://www.snpedia.com/index.php/Rs6025 Artikel zu rs6025] auf snpedia.com, abgerufen am 9. Januar 2019.</ref> „[[Leiden (Stadt)|Leiden]]“ steht für die niederländische Universitätsstadt, wo die Mutation 1994 zuerst beschrieben wurde.<ref>{{Literatur |Autor=Rogier M. Bertina, Bobby P. C. Koeleman, Ted Koster, Frits R. Rosendaal, Richard J. Dirven |Titel=Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C |Sammelwerk=Nature |Band=369 |Nummer=6475 |Datum=1994-05 |ISSN=0028-0836 |Seiten=64–67 |Online=https://www.nature.com/articles/369064a0 |Abruf=2018-09-09 |DOI=10.1038/369064a0}}</ref> Diese genetische Variante führt zu einer Resistenz gegen aktiviertes [[Protein C]], d.&nbsp;h. [[Proaccelerin|Faktor V]] kann durch aktiviertes Protein C nur unzureichend inaktiviert werden. Das veränderte [[Basentriplett]] führt zum Einbau der [[Aminosäure]] [[Glutamin]] an Stelle von [[Arginin]] an Position 506 des Proteins. Der so entstandene Gerinnungsfaktor wird ''Faktor-V Leiden'', kurz FVL, genannt. Durch die Veränderung in der [[Proteinsequenz]] kommt die so genannte [[APC-Resistenz]] zustande: Normalerweise wird der aktivierte Faktor&nbsp;V (FVa) durch das aktivierte Protein&nbsp;C (APC) durch [[Proteolyse]] abgebaut und damit wirkungslos gemacht. Durch die veränderte Struktur im FVL wird der Abbau von Faktor&nbsp;Va durch APC inhibiert (er wird „[[Resistenz|resistent]]“), und der Faktor&nbsp;Va behält seine gerinnungsfördernde Wirkung. Hierdurch kommt es zu einem Ungleichgewicht an gerinnungshemmenden und gerinnungsfördernden Einflüssen, wodurch die Neigung, Thrombosen zu entwickeln, zunimmt (Thrombophilie).

== Epidemiologie ==
In Europa sind etwa 5 % der Bevölkerung heterozygote Träger der FVL-Mutation. Nur 0,05–0,5 % sind homozygote Träger, die je ein mutiertes [[Allel]] von Vater und Mutter geerbt haben (sofern es keine Neumutation ist). Bei Menschen nichteuropäischer Abstammung kommt die Mutation noch deutlich seltener vor.<ref name="snpedia" /> Evolutionsbiologisch bot die Mutation in früheren Zeiten bei größeren Verletzungen einen Vorteil, da sie die Wahrscheinlichkeit des Verblutens verringerte, dies ist vermutlich für ihre heutige Häufigkeit verantwortlich. Durch [[Selektion (Evolution)|natürliche Selektion]], [[Gründereffekt]]e und [[Gendrift]] kann die Mutation in einigen kleineren Populationen auch noch deutlich gehäufter auftreten, so etwa bei 12 % der Schweden und Zyprer.<ref>{{Der Spiegel |ID=8694025 |Titel=Zeitbombe im Blut |Jahr=1997 |Nr=15 |Seiten=222–223}}</ref>

== Geschichtliche Aspekte ==
Ein Blutgerinnungsfaktor-V-Mangel wurde 1955 erstmals von [[Max-Hermann Hörder]] entdeckt und auf einen Blutgerinnungsfaktor-V-Inhibitor (FVI) zurückgeführt. Im Jahre 1993 wurde dann zum ersten Mal durch den schwedischen Arzt [[Björn Dahlbäck]] die Faktor-V-Leiden-Mutation (FVL-Mutation) beschrieben, welche letztlich eine verstärkte Blutgerinnungsneigung bewirkt. Dahlbäck hatte bereits 1989 bei einem jungen Mann eine ungewöhnliche Häufung von [[Venenthrombose]]n beobachtet, auch bei anderen Familienmitgliedern des Mannes waren bereits Thrombosen aufgetreten. Für eine genaue Untersuchung von Blutproben der Familie mussten zunächst Untersuchungsmethoden neu entwickelt und verfeinert werden. Schließlich gelang der Nachweis einer [[Punktmutation]] in dem für [[Faktor V|Gerinnungsfaktor&nbsp;V]] [[Genetischer Code|codierenden]] [[Gen]], das auf dem langen Arm von [[Chromosom 1 (Mensch)|Chromosom&nbsp;1]] ([[Genlocus]] 1q24.2) liegt. Durch die Mutation wird ein einzelnes [[Nukleotid]] an Position 1691 verändert ([[Adenin]] statt [[Guanin]]). Dahlbäck benannte diese genetische Veränderung, wie es unter [[Genom]]<nowiki />forschern üblich ist, nach dem Ort ihrer Entdeckung –&nbsp;der niederländischen Stadt [[Leiden (Stadt)|Leiden]]&nbsp;– als ''Faktor-V-Leiden-Mutation''.

== Diagnostik der FVL-Mutation ==
=== Indikation zur Untersuchung ===
Personen, in deren engerem Verwandtschaftskreis –&nbsp;hierzu gehören Großeltern, Eltern, Geschwister und eigene Kinder&nbsp;– bereits mehrfach ungeklärte Thrombosen aufgetreten sind, können sich einer [[Thrombophilie|Gerinnungsdiagnostik]] unterziehen. Hierzu gehört unter anderem auch die Untersuchung auf die FVL-Mutation bzw. die [[APC-Resistenz]]. Wenn bei einer Person selbst eine oder mehrere thromboembolische Erkrankungen auftraten, wird ebenfalls eine Gerinnungsdiagnostik empfohlen. Dies gilt umso mehr, wenn für das Auftreten der Thrombose keine etablierten Risikofaktoren (Übergewicht, [[Immobilisation (Medizin)|Immobilisierung]], z.&nbsp;B. nach Operationen oder [[Knochenbruch|Frakturen]], Einnahme von hormonellen [[Kontrazeptiva]] etc.) vorliegen.
In den letzten Jahren wurde bei Patientinnen mit wiederholten [[Fehlgeburt]]en (sogenannten habituellen [[Fehlgeburt|Aborten]]), [[Totgeburt]]en ansonsten unklarer Ursache sowie bei schwerer [[intrauterin]]er [[Wachstumsretardierung]] ebenfalls ein Zusammenhang mit einer Thromboseneigung ([[Thrombophilie]]) festgestellt,<ref>{{Literatur |Autor=Evelyn Rey et al. |Titel={{lang|en|Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis}} |Sammelwerk={{lang|en|[[The Lancet]]}} |Band=361 |Nummer=9361 |Datum=2003-03-15 |Seiten=901–908 |PMID=12648968}}</ref> so dass auch in diesen Fällen eine Gerinnungsuntersuchung der Patientin und gegebenenfalls eine [[Krankheitsprävention|Prophylaxe]] angebracht ist.

=== Verfahren ===
[[Datei:Fvl pcr.jpg|mini|[[Diagnostik]] des FVL mittels [[Polymerase-Kettenreaktion]] (PCR) und anschließender [[Gelelektrophorese]]]]

Die Punktmutation im Faktor-V-Gen von [[Guanin]] (G) zu [[Adenin]] (A) an Position 1691 lässt sich durch [[DNA-Sequenzierung]] nachweisen.<ref>siehe [[:Datei:0285fig2.gif|Bild]]</ref> Da die Methode zum Direktnachweis jedoch sehr teuer ist, wird die Mutation meist über einen [[Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus]] (RFLP) nachgewiesen.

Dazu wird die DNA einer Blutprobe des Patienten mit einer [[Polymerase-Kettenreaktion]] (PCR) vervielfältigt und das betreffende [[Gen]] durch eine chemische Reaktion mithilfe eines [[Restriktionsenzym]]es (MnlI) in verschieden lange [[Nukleinsäure]]<nowiki />ketten zerschnitten. Die Länge der Nukleinsäureketten wird anschließend in einer [[Gelelektrophorese]] bestimmt. Restriktionsfragmente von PCR-Produkten, welche die FVL-Mutation tragen, weisen eine andere Größenverteilung auf als solche, die von gesunden Probanden stammt,<ref>siehe [[:Datei:Fvl pcr.jpg|Bild]], Spalten 2, 3 und 4</ref> da durch die Mutation eine Erkennungsstelle für das Restriktionsenzym entfernt wird.

Der aktuelle Standard ist die Bestimmung über die Messung der Schmelzkurve. Hierbei bedient man sich des Verfahrens der [[Real Time Quantitative PCR|"Real-Time-PCR"]]. Es wird eine Polymerasekettenreaktion mit [[Fluoreszenzmarkierung|fluoreszenzmarkierten]] Nukleinsäuresonden durchgeführt, welche zu der ggf. von der Mutation betroffenen Sequenz komplementär sind. Der primäre Farbstoff an diesen Sonden wird mit einer bestimmten Wellenlänge angeregt und emittiert Licht einer Wellenlänge, mit der ein sekundärer Fluoreszenzfarbstoff angeregt wird, der an eine zweite Sonde gekoppelt ist, die zu einer benachbarten Gensequenz komplementär ist. Nur wenn beide Sonden tatsächlich an die DNA gebunden sind, sind sie räumlich nah genug für diese Kooperation ([[Förster-Resonanzenergietransfer|FRET]] genannt). So lässt sich im Rahmen eines Temperaturgradienten [[photometrisch]] die [[Schmelzpunkt (Nukleinsäure)|Schmelztemperatur]] des Gen-Sonden-Doppelstrangs bestimmen. Wenn die Mutation vorliegt, binden die Sonden nicht vollständig komplementär, sodass die Schmelztemperatur erniedrigt ist. Bei einem heterozygoten Genotypen entsteht entsprechend eine „doppelte“ Schmelzkurve.<ref>{{Literatur |Autor=S H Neoh, M J Brisco, F A Firgaira, K J Trainor, D R Turner |Titel=Rapid detection of the factor V Leiden (1691 G > A) and haemochromatosis (845 G > A) mutation by fluorescence resonance energy transfer (FRET) and real time PCR. |Sammelwerk=Journal of Clinical Pathology |Band=52 |Nummer=10 |Datum=1999-10 |ISSN=0021-9746 |Seiten=766–769 |PMC=501573 |PMID=10674036}}</ref>

In jüngerer Zeit wird die Mutation zunehmend auch zufällig im Rahmen der personalisierten Medizin und ihren genetischen Mikrochip-Untersuchungen entdeckt, der maßgebliche Einzel-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) trägt den Namen rs6025.<ref name="snpedia" />

== Vererbung der FVL-Mutation ==
[[Datei:Autodominant 01.png|mini|Beispiel für heterozygot autosomal dominante Vererbung (5- bis 10-fach erhöhtes Risiko)]]
Die FVL-Mutation wird [[autosomal]] [[Dominanz (Genetik)|dominant]] vererbt. Dies bedeutet, dass auch Personen, welche die FVL-Mutation von nur einem Elternteil erben (heterozygot), bereits ein 5- bis 10-fach erhöhtes Risiko haben, eine Thrombose zu erleiden. Allein 8 % der Bevölkerung Bayerns weisen den thrombophilen Risikomarker (kein Erbfehler) in dieser Form auf. Wenn beide Elternteile die FVL-Mutation an ihr Kind weitergeben (homozygot), so besteht vermutlich ein 26-fach erhöhtes Thromboserisiko (maximal 7×7=49).

== Leben mit der Faktor-V-Leiden-Mutation ==

Anlageträger der Faktor-V-Leiden-Mutation sollten einen thrombosefördernden Lebensstil meiden, um die Wahrscheinlichkeit einer Thrombose zu verringern. Hierzu zählen insbesondere der Verzicht auf das Rauchen, das Vermeiden von Übergewicht sowie, für junge Frauen, das Absehen von der Einnahme östrogenhaltiger [[Antibabypille|oraler Kontrazeptiva]]. Langes Sitzen, etwa auf Flug- oder Busreisen, sollte häufiger durch Bewegungen der Beine unterbrochen werden. Solange Thrombosen vermieden werden, ist die Lebenserwartung für gewöhnlich nicht beeinträchtigt und bei ansonsten gesunden Heterozygoten keine Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten erforderlich. Homozygote Anlageträger hingegen können aufgrund des sehr hohen Thromboserisikos unter Umständen auf eine lebenslange Therapie angewiesen sein, insbesondere wenn weitere Risikomarker vorliegen.

In der Schwangerschaft kann jedoch auch bei heterozygoten Frauen zur Vorbeugung von Spontanaborten und Blutgerinnseln eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin angeraten sein, ebenso nach größeren Operationen mit Bettlägerigkeit, wo insbesondere eine rasche Mobilisation von großer Wichtigkeit ist.

== Literatur ==
* {{Literatur
   |Autor=Bjorn Dahlbäck
   |Titel={{lang|en|The discovery of activated protein c resistance}}
   |Sammelwerk={{lang|en|[[Journal of Thrombosis and Haemostasis]]}}
   |Band=1
   |Nummer=1
   |Datum=2003
   |Seiten=3–9}}
* {{Literatur
   |Autor=David H. Lee et al.
   |Titel={{lang|en|Prevalence of factor V Leiden in a Canadian blood donor population}}
   |Sammelwerk={{lang|en|Canadian Medical Association Journal}}
   |Band=155
   |Datum=1996
   |Seiten=285
   |Online=[https://epe.lac-bac.gc.ca/003/008/099/003008-disclaimer.html?orig=/100/201/300/cdn_medical_association/cmaj/vol-155/issue-3/0285.htm lac-bac.gc.ca]}}
* {{Literatur
   |Titel={{lang|en|Thrombophilia as a multigenic disease}}
   |Sammelwerk={{lang|la|[[Haematologica]]}}
   |Band=84
   |Nummer=1
   |Datum=1999
   |Seiten=59–70}}
* {{Literatur
   |Autor=Evelyn Rey et al.
   |Titel={{lang|en|Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis}}
   |Sammelwerk={{lang|en|[[The Lancet]]}}
   |Band=361
   |Nummer=9361
   |Datum=2003-03-15
   |Seiten=901–908
   |PMID=12648968}}

== Einzelnachweise und Anmerkungen ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Krankheitsbild in der Angiologie]]
[[Kategorie:Labormedizin]]