Quelltext der Seite Euler-Liljestrand-Mechanismus

Der '''Euler-Liljestrand-Mechanismus''' oder ''Euler-Liljestrand-Reflex'' („von Euler-Liljestrand-Reflex“; gemäß Paul Henri Rossier auch ''alveolo-vaskulärer Reflex'' genannt), [[klinisch]] auch als ''hypoxische [[pulmonal]]e [[Vasokonstriktion]] (HPV)'', als „regionärer alveolokapillärer Reflex“<ref>[[Gerd Herold|Gerd Harald Herold]]: ''Innere Medizin 2021.'' [[Selbstverlag]], Köln 2020, ISBN 978-3-9821166-0-0, S. 334.</ref> oder als „alveolo-kapillarer Reflex“<ref>[[Heinz Walter (Pharmazeut)|Heinz Walter]], [[Günter Thiele (Mediziner)|Günter Thiele]] (Hrsg.): ''[[Reallexikon der Medizin und ihrer Grenzgebiete]].'' 2. Band: ''Carg–Ez.'' Verlag [[Urban & Schwarzenberg]], München / Berlin / Wien 1967, ISBN 3-541-84000-5, S. E 248.</ref> bezeichnet, beschreibt den Zusammenhang zwischen der Belüftung ([[Lungenventilation|Ventilation]]) und der Durchblutung ([[Perfusion]]) der [[Lunge]], beschrieben als Ventilations-Perfusions-Verhältnis (<math>V/Q</math>-[[Quotient]] oder besser <math>\dot V/\dot Q</math>-Quotient<ref>Hier stehen <math>V</math> für die Ventilation (Belüftung) und <math>Q</math> für die Perfusion (Durchblutung&nbsp;= Lungenzeitvolumen&nbsp;= [[Herzzeitvolumen]]). Ein zusätzlicher Punkt über den Großbuchstaben <math>V</math> und <math>Q</math> kann die erfolgte [[erste Ableitung]] des Volumens nach der Zeit angeben, also den [[Fluss (Physik)|Fluss]] einer Flüssigkeit oder eines Gasgemisches. <math>Q</math> ([[lateinisch]] quantitas&nbsp;= Menge) ist die übliche Abkürzung für jeden Volumenfluss mit der [[Dimension (Größensystem)|Dimension]] Volumen pro Zeit. – Beispielsweise betragen bei gesunden Erwachsenen in Ruhe die Ventilation etwa 4&nbsp;l/min und das Herzzeitvolumen etwa 5&nbsp;l/min. Daraus errechnet sich ein Ventilations-Perfusions-Verhältnis von <math>\dot V/\dot Q = 0{,}8</math>.</ref>).<ref>[[Karl Vossschulte]], [[Hanns Gotthard Lasch]], Fritz Heinrich (Hrsg.): ''Innere Medizin und Chirurgie.'' 2. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 1981, ISBN 3-13-562602-4, S. 321.</ref>

Der Begriff ''Reflex'' ist irreführend, da [[Reflex]]e streng genommen [[neuronal]] vermittelt sind. Besser ist die Verwendung des Begriffs ''hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV)''.

== Geschichte ==
Der Mechanismus wurde 1946 von [[Ulf von Euler]] und [[Göran Liljestrand]] entdeckt,<ref>{{Literatur |Autor=[[Ulf von Euler]], [[Göran Liljestrand]] |Titel=Observations on the Pulmonary Arterial Blood Pressure in the Cat |Sammelwerk=[[Acta Physiologica Scandinavica]] |Nummer=12 |Datum=1946 |Seiten=301–320 |DOI=10.1111/j.1748-1716.1946.tb00389.x}}</ref> obgleich schon die britischen Forscher John Rose Bradford und Henry Percy Dean im Jahre 1894 im [[Tierversuch]] an Hunden einen Anstieg des [[Pulmonal arterieller Druck|pulmonalarteriellen Druckes]] (PAP) unter [[Asphyxie]] beobachteten<ref>{{Literatur |Autor=John Rose Bradford, Henry Percy Dean |Titel=The Pulmonary Circulation |Sammelwerk=[[The Journal of Physiology]] |Band=16 |Nummer=1–2 |Datum=1894-03-22 |Seiten=34–158 |PMC=1514499 |PMID=16992161}}</ref> (vergleiche auch hierzu [[Pulmonale Hypertonie]]).

Irrtümlich wird der Euler-Liljestrand-Mechanismus in manchen medizinischen [[Wörterbuch|Wörterbüchern]] auf Ulf von Eulers (1905–1983) Vater [[Hans Karl August Simon von Euler-Chelpin|Hans von Euler]] (1873–1964) zurückgeführt;<ref>''[[Roche Lexikon Medizin]].'' 5. Auflage. Verlag [[Urban & Fischer]], München/Jena 2003, ISBN 3-437-15156-8, S. 573.</ref><ref>[[Maxim Zetkin]], [[Herbert Schaldach]]: ''[[Wörterbuch der Medizin|Lexikon der Medizin]].'' 16. Auflage. Redaktionsleiter Thomas Ludewig, Fackelträger Verlag, Köln ohne Jahr [2005], ISBN 3-7716-4326-0, S. 591.</ref><ref>[[Günter Thiele (Mediziner)|Günter Thiele]]: ''Handlexikon der Medizin.'', Teil I: ''A–E.'' Verlag [[Urban & Schwarzenberg]], München / Wien / Baltimore ohne Jahr [1980], S. 702.</ref> beide waren [[Nobelpreisträger]] und verwandt mit [[Leonhard Euler]]. Diese falsche [[Zuschreibung (Kunst)|Zuschreibung]] fand sich 1986 auch im [[Pschyrembel (Medizinisches Wörterbuch)|Klinischen Wörterbuch]] von [[Willibald Pschyrembel]].<ref>[[Willibald Pschyrembel]] (Hrsg.): ''[[Pschyrembel (Medizinisches Wörterbuch)|Klinisches Wörterbuch]].'' 255. Auflage. Verlag [[Walter de Gruyter]], Berlin / New York 1986, ISBN 3-11-007916-X, S. 490. Hier trägt der falsche [[Erstbeschreiber]] sogar den [[Doppelname (Nachname)|Doppelnamen]] „Hans von Euler-Liljestrand“.</ref>

In den modernen [[Lehrbuch|Lehrbüchern]] zum Beispiel von [[Tinsley Randolph Harrison]] oder von Wolfgang Piper<ref>Wolfgang Piper: ''Innere Medizin.'' Springer-Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-33725-6.</ref> und im [[Merck Manual]] wird der Euler-Liljestrand-Mechanismus nicht erwähnt.<ref>''The [[Merck & Co.|Merck]] Manual.'' [[Merck Manual|20. Auflage]]. Kenilworth 2018, ISBN 978-0-911910-42-1.</ref><ref>[[Tinsley Randolph Harrison]]: ''Harrisons Innere Medizin.'' 19. Auflage. McGraw-Hill, Berlin 2016, ISBN 978-3-88624-560-4. (20. Auflage, Georg Thieme Verlag, Berlin 2020, ISBN 978-3-13-243524-7)</ref>

== Physiologie ==
Nimmt die Ventilation in einem Teil der Lunge ab –&nbsp;auch als [[Lungenbläschen|alveoläre]] [[Hypoventilation]] bezeichnet&nbsp;– führt dies zu einem lokalen Sauerstoffmangel ([[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]]) und zur reflektorischen Verengung ([[Konstriktion]]) der [[Blutgefäß]]e in diesem Lungenabschnitt.<ref>[[Pschyrembel (Medizinisches Wörterbuch)|Willibald Pschyrembel: ''Klinisches Wörterbuch'']]. 268. Auflage. Verlag [[Walter de Gruyter]], Berlin/Boston 2020, ISBN 978-3-11-068325-7, S. 499.</ref><ref>Walter Bleifeld, Christian W. Hamm, Detlev Mathey: ''Herz und Kreislauf.'' Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg /  New York / London / Paris / Tokyo 1987, ISBN 3-540-17931-3, S. 163.</ref>

Durch gezielte Vasokonstriktion der entsprechenden Lungengefäße in Arealen alveolärer Hypoxie können die Lunge beziehungsweise die Lungenabschnitte die Perfusion der lokalen Ventilation anpassen. Dadurch wird verhindert, dass Blut die Lunge passieren kann, ohne oxygeniert zu werden ([[Shunt (Medizin)|Shunt]]). Man kann physiologisch zwischen einer akuten Phase der HPV und einer protrahierten Phase differenzieren. Die HPV setzt innerhalb weniger Sekunden ein und erreicht nach circa 15 Minuten ein Plateau.

Durch die HPV kommt es zu einer Homogenisierung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses. Die Partialdruckdifferenz zwischen [[Lungenbläschen|Alveolen]] und Arteriolen, also die [[alveolo-arterielle Sauerstoffdruckdifferenz]] (AaDO<sub>2</sub>), verringert sich. Der pulmonale Shunt nimmt ab, das heißt, die venöse Beimischung aus durchbluteten, aber nicht belüfteten Arealen nimmt ab. Der [[Arterieller Sauerstoff-Partialdruck|arterielle Sauerstoff-Partialdruck]] (p<sub>a</sub>O<sub>2</sub>) erhöht sich im Sinne einer Normalisierung.<ref>Peter Reuter: ''Springer Klinisches Wörterbuch 2007/2008.'' Springer-Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-34601-2, S. 552.</ref>

[[Phylogenese|Phylogenetisch]] spielt die ''hypoxische pulmonale Vasokonstriktion'' wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der [[Evolutionäre Anpassung|evolutionären Anpassung]] der regionalen Durchblutung von Lungenabschnitten an die regionale Ventilation. Der Mechanismus spielt auch bei der Höhenanpassung beziehungsweise bei der Entstehung der [[Höhenkrankheit]] eine wichtige Rolle. So kann eine fortschreitende [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]] ein [[Höhenlungenödem]] verursachen.

== Pathophysiologie und klinische Bedeutung ==
Prinzipiell hat die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) bei allen Erkrankungen eine große Bedeutung, bei denen es bedingt durch eine alveoläre Hypoxie –&nbsp;also Abnahme des Sauerstoffgehaltes in den Alveolen&nbsp;– zu einer Umverteilung des Blutflusses aus ebendiesen hypoxischen Arealen in besser oxygenierte Abschnitte der Lunge und damit zu einer Optimierung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses kommt. Solche Erkrankungen sind z.&nbsp;B. [[Lungenentzündung|Pneumonien]], [[chronisch obstruktive Lungenerkrankung]]en (COPD), ein [[Acute Respiratory Distress Syndrome|akutes respiratorisches Lungenversagen]] (ARDS) und die [[Höhenkrankheit]] mit einem [[Höhenlungenödem]].<ref>[[Walter Siegenthaler]], Werner Kaufmann, Hans Hornbostel, [[Hans Dierck Waller]] (Hrsg.): ''Lehrbuch der inneren Medizin.'' 3. Auflage. [[Thieme Verlagsgruppe|Georg Thieme Verlag]], Stuttgart / New York 1992, ISBN 3-13-624303-X, S. 288 f.</ref> So fand sich in der ''Multi Ethnic Study of Atherosclerosis'' (MESA-Trial) ein inverser Zusammenhang zwischen einem [[Lungenemphysem]] und dem [[Schlagvolumen]].<ref>R. G. Barr u. a.: ''Percent emphysema airflow obstruction, and impaired left ventricular filling.'' In: ''[[The New England Journal of Medicine]].'' Band 362, 2010, S. 217–227. Zitiert nach: Peter Alter, Claus F. Vogelmeier, R. A. Jörres: ''COPD und kardiovaskuläre Komorbiditäten: Interaktionen zwischen Lunge und Herz.'' In: ''Herzmedizin.'' 37. Jahrgang, Nummer 6/2021, Oktober 2021, S. 8–16.</ref>

Veränderungen der Ventilation führen zu gleichsinnigen Veränderungen der Perfusion. Unklar bleibt, ob umgekehrt auch Veränderungen der Perfusion zu gleichsinnigen Veränderungen der Ventilation führen.<ref>Zwei gegensätzliche Prinzipien können einer Störung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses zugrunde liegen: Beim intrapulmonaler Rechts-Links-Shunt führen nicht belüftete aber perfundierte Lungenalveolen zur Beimischung von gemischtvenösem Blut in den Körperkreislauf. Andererseits reduzieren bei einer gesteigerten alveolären Totraumventilation nicht perfundierte aber belüftete Alveolen die effektive alveoläre Ventilation. Quelle: [[DocCheck]] Flexikon.</ref> Das wäre ein [[Zirkelschluss|Circulus vitiosus]]. In beiden Fällen würde sich das '''Ventilations-Perfusions-Verhältnis''' <math>\dot V/\dot Q</math> nicht (oder zumindest nicht deutlich) verändern, weil [[proportional]]e Veränderungen von Zähler und Nenner den [[Quotient]]en konstant halten.<ref>Claude Perret: ''Die respiratorische Insuffizienz – Pathophysiologie, Klinik und Therapie.'' Documenta Geigy Acta clinica, Nummer 6, [[Novartis|J. R. Geigy AG]], Basel 1966, S. 64 f.</ref>

[[Lungenkrankheit]]en verkleinern die Ventilation und nach Euler/Liljestrand die [[Lungenkreislauf|pulmonale Perfusion]]. Damit verkleinern sich das Lungenzeitvolumen und das identische [[Herzzeitvolumen]].<ref>Paul Henri Rossier, [[Albert Bühlmann]]: ''Pathophysiologie der Atmung.'' In: ''[[Handbuch der inneren Medizin]].'' 4. Auflage. 4. Band, 1. Teil, Springer-Verlag, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1956, S. 38–252. Kapitel: „Lungenfunktion und Herzinsuffizienz“, S. 139–150.</ref> Nach [[Wilhelm Nonnenbruch]] führt jede Verkleinerung des Herzzeitvolumens (HZV) auch zur Reduktion der renalen Perfusion und damit der [[Glomeruläre Filtrationsrate|glomerulären Filtration]] (GFR).<ref>[[Wilhelm Nonnenbruch]]: ''Die doppelseitigen Nierenkrankheiten – Morbus Brightii.'' [[MVS Medizinverlage Stuttgart|Ferdinand Enke Verlag]], Stuttgart 1949.</ref> So führen Lungenkrankheiten zur [[Niereninsuffizienz]]; das sind die Pulmorenalsyndrome.<ref>Claude Perret: ''Die Rückwirkungen auf die Nierenfunktion.'' In: Claude Perret: ''Die respiratorische Insuffizienz – Pathophysiologie, Klinik und Therapie.'' Documenta Geigy Acta clinica, Nummer 6, [[Novartis|J. R. Geigy AG]], Basel 1966, S. 66 f.</ref>

== Molekulare Mechanismen ==
Die Frage ist, wie an den pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen eine Sauerstoffdifferenz wahrgenommen wird (Sauerstoffsensorik und [[Signaltransduktion]]) und durch welche molekulare Mechanismen es zur HPV an der [[Glatte Muskulatur|glatten Muskulatur]] der Pulmonalgefäße kommt.<ref>N. Völkel, W. Duschek, E. Kaukel, W. Beier, S. Siemssen, V. Sill: ''Histamine – an important mediator for the Euler-Liljestrand mechanism?'' In: ''Pneumonologie.'' Band 152, März 1975, S. 113–121. [[doi:10.1007/BF02101579]]</ref> „Zur Erklärung der nicht sichtbaren Einengung der [[Pulmonalarterie]]n werden der Euler-Liljenstrandsche Reflex sowie das [[Hagen-Poiseuille-Gesetz|Poiseuillesche Gesetz]] herangezogen.“<ref>[[Gotthard Schettler]] (Hrsg.): ''Innere Medizin.'' 4. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976, ISBN 3-13-444404-6, S. 6.</ref>

Die Untersuchung der HPV erfolgte in und an verschiedenen Versuchsaufbauten bzw. Modellen, etwa dem Tiermodell, isolierten Lungenpräparaten oder Pulmonalarterien und endothelfreien Pulmonalarterienringen sowie an isolierten glatten Muskelzellen der Pulmonalarterien (PASMC=''pulmonary artery smooth muscle cells'').
Zunächst konnten die glatten Pulmonalarterienmuskelzellen (PASMC) als der eigentliche [[Histologie|histologische]] Ort der HPV bzw. die Lokalisation der Sauerstoffsensorik, die dann zur Vasokonstriktion führt, ausgemacht werden. Damit sind die PASMC sowohl die Sensor- als auch die Effektorzellen der HPV.

Es scheint belegt zu sein, dass ein [[zytosol]]ischer Anstieg der Calciumkonzentration zur [[Konstriktion]] der PASMC führt.
Strittig ist bisher die Herkunft des steigenden zytosolischen Calciums. Eine Hypothese sieht den Einstrom des Calciums über sogenannte [[Spannungsabhängiger L-Typ-Calciumkanal|spannungsabhängige L-Typ Calcium-Kanäle]] (VOCC=''voltage-operated calcium channel'') oder über Speicher-gesteuerte Calciumkanäle (SOCC=''store-operated calcium channel'') aus dem extrazellulären Raum.
Andere Hypothesen postulieren die Herkunft des Calciums aus intrazellulären Speichern, wie etwa dem [[Endoplasmatisches Retikulum|sarkoplasmatischen Retikulum]] oder auch aus den [[Mitochondrien]].

Auch scheint eine Sensitivierung der PASMC gegenüber Calcium über den RhoKinase-Signalweg für die protrahierte Phase der HPV möglich.

Neben den Calciumkanälen, ob nun spannungsabhängiger L-Typ Kanal (VOCC) oder Speicher-gesteuerter Calciumkanal (SOCC), scheinen aber auch [[Kaliumkanal|Kaliumkanäle]] eine wichtige Rolle bei der HPV zu spielen ([[Synergismus]]). Kommt es zum Abfall des Sauerstoff[[partialdruck]]s – einer [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]] – an den Pulmonalarterienmuskelzellen (PASMC), wird der Kaliumkanal blockiert, was zur [[Depolarisation (Physiologie)|Depolarisation]] der Zelle führt. Spannungsabhängige L-Typ-[[Calciumkanal|Calciumkanäle]] werden aktiviert und es kommt zum Einstrom von [[Calcium|Ca<sup>2+</sup>]] über die [[Plasmamembran]] und zur Freisetzung von Calcium aus dem [[Endoplasmatisches Retikulum|sarkoplasmatischen Retikulum]]. Der Anstieg der Calciumkonzentration bewirkt eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzelle.

Fazit: Der Abfall des Sauerstoff[[partialdruck]]s führt zu einer Inhibition von Kaliumkanälen, in deren Folge die Zellmembran [[Depolarisation (Physiologie)|depolarisiert]] wird – also Änderung des Membranpotentials in Richtung positiver (bzw. weniger negativer) Werte – und letztlich zur Öffnung von L-Typ Calciumkanälen.

== Negative Beeinflussung ==
Die folgenden Faktoren bewirken eine Aufhebung des Euler-Liljestrand-Mechanismus oder wirken ihm entgegen. Dies ist klinisch in bestimmten Fällen ([[Thoraxchirurgie]] bzw. -anästhesie) nicht erwünscht.
* [[Vasoaktive Substanz|Vasodilatatoren]], z.&nbsp;B. volatile, also gasförmige Narkosemittel, [[Nitroglycerin|Glyceroltrinitrat]], [[Nitroprussid|Nitroprussid-Natrium]], [[Aminophyllin]]
* [[Hypokapnie]] – also eine Verringerung des Kohlenstoffdioxidpartialdruckes (pCO2) im Blut – und eine [[Alkalose]]
Zu erwähnen ist, dass eine [[Azidose]] eine pulmonale Vasokonstriktion bewirken würde, die HPV nähme zu.<ref>Reinhard Larsen, [[Thomas Ziegenfuß]]: ''Beatmung (Grundlagen und Praxis).'' Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg 1997, ISBN 3-540-60461-8.</ref>

== Literatur ==
* Yale Enson, Carlo Giuntini u.&nbsp;a.: ''The Influence of Hydrogen Ion Concentration and Hypoxia on the Pulmonary Circulation.'' In: ''[[The Journal of clinical investigation]].'' Band 43, Juni 1964, S.&nbsp;1146–1162, [[doi:10.1172/JCI104999]]. PMID 14171792, {{PMC|289596}}.
* Markus Rupp: ''Sauerstoffsensoren und Signaltransduktionswege der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion – die Rolle von Diacylglycerol, spannungsabhängigem Ca<sup>2+</sup>-aktiviertem Kaliumkanal (BK) und Hämoxygenase 2''. [[Inauguraldissertation]]. Gießen 2010. [http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2010/7707/pdf/RuppMarkus_2010_07_06.pdf uni-giessen.de] (PDF; 1,7&nbsp;MB)
* N. Weißmann: ''Vaskuläre Effekte der alveolären Hypoxie – Sensor- und Signaltransduktionsmechanismen.'' In: ''Pneumologie.'' Band 56, 2002, S. 511–513. [[doi:10.1055/s-2002-33311]]

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Atmung]]
[[Kategorie:Herz-Kreislauf-Physiologie]]