Quelltext der Seite Estrogenrezeptor

{{Infobox Protein
| Name            = Estrogen-Rezeptor, α-Untereinheit
| Bild            = 
| Bild_legende    = Humaner Estrogenrezeptor. C-Domäne mit DNA (oben) und E/F-Domäne mit Liganden (unten) nach {{PDB|1HCQ}} und {{PDB2|1A52}}
| PDB             = <!-- {{PDB2|1YY1}}, {{PDB2|ABCD}} -->
| Groesse         = 595 Aminosäuren
| Kofaktor        = 
| Precursor       = 
| Struktur        = Homodimer, Heterodimer
| Isoformen       = Long, Short
| HGNCid          = 3467
| Symbol          = ESR1
| AltSymbols      = 
| OMIM            = 133430
| UniProt         = P03372
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| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
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| Taxon           = [[mehrzellige Tiere]]
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}}{{Infobox Protein
| Name            = Estrogen-Rezeptor, β-Untereinheit
| Bild            = 
| Bild_legende    = <!-- nach {{PDB|ABCD}} -->
| PDB             = <!-- {{PDB2|1YY1}}, {{PDB2|ABCD}} -->
| Groesse         = 530 Aminosäuren
| Kofaktor        = 
| Precursor       = 
| Struktur        = Homodimer, Heterodimer
| Isoformen       = 8
| HGNCid          = 3468
| Symbol          = ESR2
| AltSymbols      = 
| OMIM            = 601663
| UniProt         = Q92731
| MGIid           = 
| CAS             = 
| CASergänzend    = 
| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| Homolog_fam     = 
| Taxon           = [[Säugetiere]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = 
}}

'''Estrogenrezeptoren''' (ER), auch '''Östrogenrezeptoren''', sind [[Steroidrezeptoren]], die zur Superfamilie der [[Nukleärer Rezeptor|nukleären Rezeptoren]] NR3I (''nuclear receptor subfamily 3, group I'') zählen und durch das [[Steroidhormon]] [[Estrogen]] aktiviert werden.<ref>Dahlman-Wright, K. ''et al.'' (2006): ''International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors.'' In: ''[[Pharmacol Rev]].'' 58(4):773-781. PMID 17132854 [http://pharmrev.aspetjournals.org/cgi/reprint/58/4/773.pdf PDF]</ref> Die wichtigste Funktion des Estrogenrezeptors ist ein [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]]-bindender [[Transkriptionsfaktor]], der die [[Genexpression]] des Zielgens reguliert. Der Estrogenrezeptor hat jedoch noch zusätzliche Funktionen unabhängig von der DNA-Bindung.<ref>Levin, E.R. (2005): ''Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen.'' In: ''[[Mol Endocrinol]].'' 19(8):1951-1959. PMID 15705661 {{DOI|10.1210/me.2004-0390}}</ref>

Estrogenrezeptoren kommen in verschiedenen Organen vor und regulieren viele physiologische Funktionen.<ref>{{Literatur |Autor=Peng Chen, Bo Li, Ling Ou-Yang |Titel=Role of estrogen receptors in health and disease |Sammelwerk=Frontiers in Endocrinology |Band=13 |Datum=2022-08-18 |Seiten=839005 |PMID=36060947 |PMC=9433670 |DOI=10.3389/fendo.2022.839005}}</ref> Sie befinden sich vor allem in weiblichen Geschlechtsorganen, aber auch in männlichen Geschlechtsorganen sowie unter anderem in Knochen, Gehirn, Leber, Haut und im Fettgewebe.<ref>{{Literatur |Autor=Mariailaria Verderame, Rosaria Scudiero |Titel=A comparative review on estrogen receptors in the reproductive male tract of non mammalian vertebrates |Sammelwerk=Steroids |Band=134 |Nummer= |Datum=2018-06 |Seiten=1–8 |PMID=29627338 |DOI=10.1016/j.steroids.2018.04.001}}</ref> 

== Struktur und Bindung ==
Zwei humane Rezeptorsubtypen konnten identifiziert werden, die beide die gleiche Grundstruktur besitzen:
* '''Estrogenrezeptor-α''' (ERα, NR3A1)
* '''Estrogenrezeptor-β''' (ERβ, NR3A2)

[[Datei:Er domains.svg|mini|none|400px|Schematische Darstellung der Domänenstruktur von ERα und ERβ.]]

Beide Rezeptoren besitzen sechs [[Proteindomäne|Domänen]] (A–F):
* A/B-Domäne: Enthält eine ligandenunabhängige transkriptionelle Aktivierungsfunktion (AF-1).
* C-Domäne: DNA-Bindungsdomäne (DBD). Sie enthält zwei [[Zinkfingerprotein|Zinkfingermotive]].
* D-Domäne: Dimerisierungsregion.
* E/F-Domäne: Enthält die Ligandenbindungsdomäne (LBD) und eine sogenannte Transaktivierungsregion am C-Terminus (AF-2).

Da beide Subtypen in vielen Zellen gleichzeitig exprimiert werden, kommt es bei der hormonaktivierten Rezeptordimerisierung zur Bildung von ERα (αα) bzw. ERβ (ββ) Homodimeren oder ERαβ (αβ) Heterodimeren.

Unterschiedliche Liganden können sich in ihrer Affinität hinsichtlich der beiden Rezeptorisoformen unterscheiden:<ref>{{cite journal |author=Morito K, Aomori T, Hirose T, ''et al'' |title=Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta (II) |journal=[[Biol Pharm Bull]] |volume=25 |issue=1 |pages=48–52 |year=2002 |month=January |pmid=11824555 |doi=10.1248/bpb.25.48 |language=en}}</ref>
* [[Estradiol]] und [[Coumestrol]] bindet an beide Rezeptoren
* [[Estron]] und [[Raloxifen]] binden vorzugsweise an ERα
* [[Estriol]] und [[Genistein]] binden an ERβ

[[Selektiver Estrogenrezeptormodulator|Selektive Estrogenrezeptormodulatoren]] binden vorzugsweise entweder an den α- oder β-Subtyp des Rezeptors.

Die Überlebensrate von Brustkrebspatientinnen korreliert stärker mit den Ergebnissen der [[Immunhistochemie|immunhistochemischen]] Färbung des Estrogenrezeptors als mit dem Nachweis der [[mRNA]] des Estrogenrezeptors.<ref name="Tan">W. Tan, Q. Li, K. Chen, F. Su, E. Song, C. Gong: ''Estrogen receptor beta as a prognostic factor in breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis.'' In: ''Oncotarget.'' [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2016, {{DOI|10.18632/oncotarget.7219}}, PMID 26863572.</ref> Patientengruppen mit Tumoren, die den Estrogenrezeptor β, aber nicht den Estrogenrezeptor α aufweisen, haben größere Überlebensraten.<ref name="Tan" />

== ESR1-Mutation ==
Das '''ESR1-Gen''' ist auf dem Chromosom 6p25.1 lokalisiert und codiert für den Östrogenrezeptor 1 (ERα), der Östrogen bindet und so die Genexpression reguliert.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.esr1.de/esr1-gen/ |titel=ESR1 Gen - ESR1 |datum=2024-06-12 |sprache=de |abruf=2025-04-15}}</ref> Etwa 70 % aller [[Brustkrebs]]erkrankungen sind östrogenrezeptor-positiv (ER-positiv). Die Standardtherapie besteht aus endokrinen Therapien (ET), die das Wachstum dieser Tumore durch Hemmung des Östrogensignals verhindern. Ein Problem stellt jedoch die Therapieresistenz dar, die oft durch '''Mutationen im ESR1-Gen''' entsteht. Das ESR1-Gen (Estrogen-Rezeptor-1) kodiert für den Östrogenrezeptor (ER-α), der das Tumorwachstum durch Bindung an Östrogen fördert. Mutationen im Ligandenbindungsdomäne (LBD) des ESR1-Gens führen dazu, dass der Rezeptor ständig aktiv bleibt, selbst wenn kein Östrogen vorhanden ist. Dies macht die Tumorzellen resistent gegen [[Aromatasehemmer]] (AIs), eine häufige Therapieoption.<ref>{{Literatur |Autor=Derek Dustin, Guowei Gu, Suzanne A. W. Fuqua |Titel=ESR1 mutations in breast cancer |Sammelwerk=Cancer |Band=125 |Nummer=21 |Datum=2019-11-01 |ISSN=1097-0142 |DOI=10.1002/cncr.32345 |PMC=6788940 |PMID=31318440 |Seiten=3714–3728 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31318440/ |Abruf=2025-03-12}}</ref> Die häufigsten und am besten erforschten Mutationen sind Y537S und D538G, die eine permanente Aktivierung des ER-α zur Folge haben. L536Q, Y537C und Y537N sind ebenfalls aktivierende Mutationen, die mit einer erhöhten Metastasierungsrate assoziiert sind. Diese Mutationen verstärken die Tumorprogression und sind ein häufiger Mechanismus für endokrine Resistenz.

Eine Testung auf ESR1 kann mittels [[Liquid Biopsy|Flüssigbiopsien]] (liquid biopsy; ctDNA-Analyse), Droplet Digital PCR (ddPCR) oder [[Next Generation Sequencing|Next-Generation Sequencing]] (NGS) erfolgen.<ref>{{Literatur |Autor=Konstantinos Venetis, Francesco Pepe, Carlo Pescia, Giulia Cursano, Carmen Criscitiello, Chiara Frascarelli, Eltjona Mane, Gianluca Russo, Beatrice Taurelli Salimbeni, Giancarlo Troncone, Elena Guerini Rocco, Giuseppe Curigliano, Nicola Fusco, Umberto Malapelle |Titel=ESR1 mutations in HR+/HER2-metastatic breast cancer: Enhancing the accuracy of ctDNA testing |Sammelwerk=Cancer Treatment Reviews |Band=121 |Datum=2023-12 |ISSN=1532-1967 |DOI=10.1016/j.ctrv.2023.102642 |PMID=37864956 |Seiten=102642 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37864956/ |Abruf=2025-03-12}}</ref>

Studien zeigen, dass '''ESR1-Mutationen''' oft erst bei metastasiertem Brustkrebs auftreten, insbesondere nach [[Aromatasehemmer]]-Therapie. Patientinnen mit ESR1-Mutationen sprechen schlechter auf Aromatasehemmer an, jedoch besser auf [[Fulvestrant]] (selektiver Östrogenrezeptor-Downregulator, SERD). [[Elacestrant]] ist als SERD in der EU seit 2023 zugelassen für postmenopausale Patientinnen und erwachsene Männer mit fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs, der Estrogenrezeptor-positiv und ESR1-mutiert ist.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.gesundheitsinformation.de/elacestrant-orserdu-bei-fortgeschrittenem-brustkrebs.html |titel=Elacestrant (Orserdu) bei fortgeschrittenem Brustkrebs |sprache=de-DE |abruf=2025-03-12}}</ref><ref>{{Internetquelle |url=https://www.patienteninfo-service.de/a-z-liste/o/orserdu-86-mg-filmtabletten--orserdu-345-mg-filmtabletten |titel=ORSERDU 86 mg Filmtabletten / ORSERDU 345 mg Filmtabletten - PatientenInfo-Service |sprache=de |abruf=2025-03-12}}</ref> Das ESR1-Gen spielt vermutlich bei weiteren Tumorerkrankungen wie Lungenkrebs (NSCLC, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom) eine Rolle.<ref>{{Literatur |Autor=Unai Aresti, Sergio Carrera, Eluska Iruarrizaga, Natalia Fuente, Ines Marrodan, Abigail Ruiz de Lobera, Alberto Muñoz, Aitziber Buque, Elizabeth Condori, Irene Ugalde, Begoña Calvo, Guillermo López Vivanco |Titel=Estrogen receptor 1 gene expression and its combination with estrogen receptor 2 or aromatase expression predicts survival in non-small cell lung cancer |Sammelwerk=PloS One |Band=9 |Nummer=10 |Datum=2014 |ISSN=1932-6203 |DOI=10.1371/journal.pone.0109659 |PMC=4195686 |PMID=25310221 |Seiten=e109659 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25310221 |Abruf=2025-04-15}}</ref>

== Weblinks ==
* Jennifer McDowall/Interpro: [http://www.ebi.ac.uk/interpro/potm/2003_4/Page_1.htm Protein Of The Month: ''Oestrogen receptors.''] (engl.)
* {{Orphanet |ID=785 |Name=Östrogen-Resistenz-Syndrom }}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Rezeptor]]
[[Kategorie:Transkriptionsfaktor]]