Quelltext der Seite Epothilone

'''Epothilone''' sind 16-gliedrige [[Makrolide]], die 1987 erstmals aus dem [[Myxobacteria|Myxobakterium]] ''[[Sorangium cellulosum]]'' von [[Gerhard Höfle]] und [[Hans Reichenbach (Mikrobiologe)|Hans Reichenbach]] an der ehemaligen Braunschweiger Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF, heute [[Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung]]) isoliert wurden.<ref>G. Höfle, N. Bedorf, H. Steinmetz, D. Schomburg, K. Gerth, H. Reichenbach: In [[Angew. Chem.]]: '''108''',''1996'', 1671–1673. ''Epothilon A und B - neuartige, 16gliedrige Makrolide mit cytotoxischer Wirkung: Isolierung, Struktur im Kristall und Konformation in Lösung''. [[doi:10.1002/ange.19961081342]].</ref> Aufmerksamkeit erregte der [[Naturstoff]], als die zu [[Paclitaxel]] analoge Wirkung auf Tumorzellen festgestellt wurde und so das Interesse als [[Leitstruktur (Pharmakologie)|Leitstruktur]] für die Krebsforschung geweckt wurde.

== Substanzen ==
{| class="wikitable float-left" style="text-align:center; font-size:90%;"
|-
|class="hintergrundfarbe6" colspan="7" | '''Epothilone'''
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | Name
| Epothilon A || Epothilon B || Epothilon C || Epothilon D || Epothilon E || Epothilon F
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | Strukturformel
|colspan="2" | [[Datei:Epothilon a and b.svg|230px]]<br />Epothilon A (R = H) bzw. B (R = CH<sub>3</sub>)
|colspan="2" | [[Datei:Epothilon c and d.svg|230px]]<br />Epothilon C (R = H) bzw. D (R = CH<sub>3</sub>)
|colspan="2" | [[Datei:Epothilon e and f.svg|230px]]<br />Epothilon E (R = H) bzw. F (R = CH<sub>3</sub>)
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[CAS-Nummer]]
| {{CASRN|152044-53-6|Q27104197}} || {{CASRN|152044-54-7|Q27093987}} ||  || {{CASRN|189453-10-9|Q74417010}} ||  ||
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[PubChem]]
| {{PubChem|448799}} || {{PubChem|448013}} || {{PubChem|9891226}} || {{PubChem|447865}} || ||
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[Summenformel]]
| C<sub>26</sub>H<sub>39</sub>NO<sub>6</sub>S || C<sub>27</sub>H<sub>41</sub>NO<sub>6</sub>S || C<sub>26</sub>H<sub>39</sub>NO<sub>5</sub>S || C<sub>27</sub>H<sub>41</sub>NO<sub>5</sub>S || C<sub>26</sub>H<sub>39</sub>NO<sub>7</sub>S || C<sub>27</sub>H<sub>41</sub>NO<sub>7</sub>S
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[Molare Masse]]
| 493,66 g·[[mol]]<sup>−1</sup> || 507,68 g·mol<sup>−1</sup> || 477,66 g·mol<sup>−1</sup> || 491,68 g·mol<sup>−1</sup> || 509,66 g·mol<sup>−1</sup> || 523,68 g·mol<sup>−1</sup>
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[Aggregatzustand]]
|colspan="7" | fest<ref name="Sigma_A">{{Sigma-Aldrich|Sigma|E3656|Name=(−)-Epothilone A, from|Abruf=2012-12-27}}</ref><ref name="Sigma_B">{{Sigma-Aldrich|Sigma|E2656|Name=(−)-Epothilone B, from|Abruf=2012-12-27}}</ref>
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | Kurzbeschreibung
|colspan="7" | weißes Pulver
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[Wirkstoffklasse]]
|colspan="7" | [[Zytostatikum]]
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[Pharmakodynamik#Wirkmechanismus|Wirkmechanismus]]
|colspan="7" | Stabilisierung der Mikrotubuli
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[Global harmonisiertes System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien|GHS-<br />Kennzeichnung]]<ref>In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.</ref>
|colspan="7" | {{GHS-Piktogramme|/}}
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[H-Sätze]]
|colspan="7" | {{H-Sätze|/}}
|-
|class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left" | [[P-Sätze]]
|colspan="7" | {{P-Sätze|/}}
|}
<div style="clear:left;"></div>

== Geschichte ==
Das erste Epothilon wurde 1987 an der damaligen Gesellschaft für Biotechnologische Forschung in Braunschweig isoliert und die Struktur aufgeklärt. Die Patentierung erfolgte dann 1993. Beachtung gewannen die Strukturen erst, als in einem ''in vitro''-Screening beim amerikanischen [[National Cancer Institute]] (NCI) die außergewöhnlich hohe Wirkung auf Brust- und Dickdarm-Tumorzellen festgestellt wurde. Als dann noch der Paclitaxel-artige Wirkmechanismus bekannt wurde und die Tatsache, dass Epothilon Paclitaxel von dem Target verdrängt, also die stärkeren Wechselwirkungen besitzt, wurde Epothilon für die pharmazeutische Forschung interessant. Das Patent wurde aber bereits vorher aufgegeben.
Auf der Basis dieser Leitstruktur wurden zum einen mit Hilfe kombinatorischer Methoden, basierend auf den [[Totalsynthese]]n, und zum anderen durch chemisches Derivatisieren der mikrobiell gebildeten Epothilone, sowohl [[Struktur-Wirkungsbeziehung]]en (SAR) als auch später dann hoffnungsvolle Wirkstoffkandidaten entwickelt, die sich heute in klinischen Phasen bzw. kurz vor der Markteinführung befinden.

Der Name Epothilon leitet sich von den Strukturelementen [[Epoxid]], [[Thiazol]] und [[Keton]] ab.

== Pharmakologische Wirkung ==
Die Epothilone besitzen eine antifungische Wirkung gegen [[Eipilze|Oomyceten]]. Diese Wirkung geht aber einher mit einer erheblichen [[Phytotoxizität|phytotoxischen]] Wirkung, so dass die Verbindungen dort heute nicht mehr von Interesse sind.

Eine beachtenswerte pharmakologische Wirkung besitzen die Epothilone als [[Zytostatikum|Zytostatika]]. Die Wirkung beruht in der Stabilisierung der [[Mikrotubulus|Mikrotubuli]], einem Wirkmechanismus den bislang nur Paclitaxel gezeigt hat. Alle anderen bis dahin bekannten Mikrotubuli-aktiven Wirkstoffe ([[Colchicin]], [[Podophyllotoxin]] und [[Vinblastin]]) destabilisieren die Mikrotubuli, die an der Zellteilung und an der Proteinsekretion beteiligt sind. Durch die Störung der Mikrotubuli wird die mitotische Zellteilung gestört, und die Geschwulst wächst nicht weiter.<ref>McQueney, J. Zhu, O. Hensens, L. Kopal, J. Liesch, M. Goetz, E. Lazarides, C. M. Woods: [http://cancerres.aacrjournals.org/content/55/11/2325.long ''Epothilones, a New Class of Microtubule-stabilizing Agents with Taxol-like Mechanismus of Action.''] In: ''Cancer Research'' Band 55, S.&nbsp;2325–2333, PMID 7757983.</ref>

Epothilon soll vor allem gegen Paclitaxel-resistente Tumoren verwendet werden. Gegenüber Paclitaxel sind synthetische Epothilon-Derivate, bedingt durch ihre wesentlich höhere Löslichkeit in Wasser, bis zu dreißigmal wirksamer. Dies hat auch den Vorteil, dass es bei der Verabreichung als Wirkstoff in wässriger Lösung ohne Lösungsvermittler zu weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu den Taxanen führt. Nach einer Einschätzung der Europäischen Arzneimittelagentur vom März 2009 scheint dies nicht der Fall zu sein. Besonders die hohe Zahl von [[Neuropathie]]n (Nervenschädigungen) führte zu einer negativen Beurteilung des Zulassungsantrages für den Epothilon-Abkömmling [[Ixabepilon]].

Gegenüber den Wirkstoffen, die auf dem Paclitaxel als Leitstruktur aufbauen, haben die Epothilone den Vorteil, dass bei ihnen nur eine geringe Neigung zur Ausbildung von Resistenzen besteht.

== Wirkstoffentwicklung ==
[[Datei:Ixabepilone CH3.svg|mini|hochkant=1.4|Struktur des zur Marktreife gebrachten Epothilon-Derivats Ixabepilon]]
Eine Reihe pharmazeutischer Unternehmen haben Wirkstoffe auf der Basis von Epothilon entwickelt. [[Bristol-Myers Squibb]] wurde im Oktober 2007 die Zulassung des Epothilon-Derivates Ixabepilon ([[Handelsname]]n: ''Ixempra'') für die USA erteilt. In der Europäischen Union wurde das Medikament nicht zugelassen. Der [[Ausschuss für Humanarzneimittel]] (CHMP) der [[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäischen Arzneimittelagentur]] (EMA) sah ein im Vergleich zum Nutzen des Medikaments ein zu hohes Risiko für die Patienten, insbesondere wegen der möglichen Entwicklung von [[Neuropathie]]n bei der Einnahme von ''Ixempra''.<ref>[https://www.ema.europa.eu/de/documents/medicine-qa/questions-and-answers-withdrawal-marketing-authorisation-ixempra_de.pdf ''Fragen und Antworten zur Rücknahme des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Ixempra''] (PDF; 43&nbsp;kB), European Medicines Agency, 23. April 2009.</ref>

2005 berichtete die [[Schering AG]] (jetzt [[Bayer HealthCare Pharmaceuticals]]), den Wirkstoff [[Sagopilon]] (interner Name ZK-EPO), der auf der Struktur von Epothilon beruht, in die Klinische Phase&nbsp;I gebracht zu haben.<ref>{{Literatur |Autor=B. J. Giantonio, P. J. Catalano, N. J. Meropol, P. J. O’Dwyer, E. P. Mitchell, S. R. Alberts, M. A. Schwartz, A. B. Benson |Titel=High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200 |Sammelwerk=Journal of Clinical Oncology |Band=23 |Nummer=16_suppl |Datum=2005-06 |DOI=10.1200/jco.2005.23.16_suppl.2 |Seiten=2–2}}</ref>

Von der [[Novartis]] AG wurde [[Patupilon]] (interner Name EPO906) bis zur klinischen Phase&nbsp;III entwickelt, die Substanz zeigte aber in mehreren [[Klinische Studie|klinischen Studien]] keine signifikante lebensverlängernde Wirkung und eine Zulassung wurde nicht beantragt.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2010/1419057.shtml |text=Pressemitteilung Novartis vom 27. Mai 2010 |wayback=20140407054659}}
[http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2010/1419057.shtml Pressemitteilung Novartis vom 27. Mai 2010].</ref>

[[Utidelon]] (Epothilon D) ist in China seit 2021 zur Behandlung des metastasierten Brustkrebs in der Zweitlinie zugelassen.<ref>{{Literatur |Autor=Pin Zhang, Wenna Wang, Xi Chen, Li Tang, Rongguo Qiu, Zheng Gong, Binghe Xu |Titel=A genetically engineered epothilone analog as a novel oral microtubule inhibitor: A clinical study of utidelone capsule for advanced breast cancer. |Sammelwerk=Journal of Clinical Oncology |Band=42 |Nummer=16_suppl |Datum=2024-06-01 |DOI=10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e13115 |Seiten=e13115–e13115}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Shihui Hu, Tengfei Chao, Ning Xie, Quchang Ouyang, Fei Xu, Hong Wang, Yannan Zhao, Chengcheng Gong, Biyun Wang |Titel=Efficacy and safety of utidelone in pretreated patients with metastatic breast cancer in China: a multicenter, real-world study |Sammelwerk=Therapeutic Advances in Medical Oncology |Band=17 |Datum=2025-08 |DOI=10.1177/17588359251368684 |PMC=12399820}}</ref>

== Gewinnung ==
Die Gewinnung aus [[Fermenter]]kulturen des Myxobakteriums ''Sorangium cellulosum'' ist neben drei Totalsynthesen von herausragender Bedeutung.

== Totalsynthese ==
Im Jahr 1996 publizierten [[Samuel Danishefsky]] von der Colombia University und 1997 [[Kyriacos Costa Nicolaou]] vom kalifornischen Scripps-Institut sowie [[Dieter Schinzer]] von der [[Technische Universität Braunschweig|Technischen Universität Braunschweig]] [[Totalsynthese]]n für Epothilone.<ref name="Balog1996">{{Literatur |Autor=Aaron Balog, Dong‐Fang Meng, Ted Kamenecka, Peter Bertinato, Dai‐Shi Su, Erik J. Sorensen, Samuel J. Danishefsky |Titel=Total Synthesis of (–)‐Epothilone A |Sammelwerk=Angewandte Chemie International Edition |Band=35 |Nummer=23-24 |Datum=1996-12-01 |Seiten=2801–2803 |DOI=10.1002/anie.199628011}}</ref><ref name="Nicolaou1997">{{Literatur |Autor=K. C. Nicolaou, Sacha Ninkovic, Francisco Sarabia, Dionisios Vourloumis, Yan He, Hans Vallberg, M. Ray V. Finlay, Zhen Yang |Titel=Total Syntheses of Epothilones A and B via a Macrolactonization-Based Strategy |Sammelwerk=[[Journal of the American Chemical Society]] |Band=119 |Nummer=34 |Datum=1997-08-01 |Seiten=7974–7991 |DOI=10.1021/ja971110h}}</ref><ref name="schinzer1997">{{Literatur |Autor=Dieter Schinzer, Anja Limberg, Armin Bauer, Oliver M. Böhm, Martin Cordes |Titel=Totalsynthese von (−)‐Epothilon A |Sammelwerk=Angewandte Chemie |Band=109 |Nummer=5 |Datum=1997-03-03 |Seiten=543–544 |DOI=10.1002/ange.19971090525}}</ref> Aufgrund der Aktualität von Epothilon wurden in späteren Arbeiten noch von [[Johann Mulzer]] und [[Erick M. Carreira]] weitere Totalsynthesen veröffentlicht.<ref name="mulzer2000a">{{Literatur |Autor=Johann Mulzer, Andreas Mantoulidis, Elisabeth Öhler |Titel=Total Syntheses of Epothilones B and D |Sammelwerk=The Journal of Organic Chemistry |Band=65 |Nummer=22 |Datum=2000-10-05 |Seiten=7456–7467 |DOI=10.1021/jo0007480}}</ref><ref name="Mulzer2000b">{{Literatur |Autor=Johann Mulzer, Gunter Karig, Peter Pojarliev |Titel=A novel highly stereoselective total synthesis of epothilone B and of its (12R,13R) acetonide |Sammelwerk=Tetrahedron Letters |Band=41 |Nummer=40 |Datum=2000-09-01 |Seiten=7635–7638 |DOI=10.1016/S0040-4039(00)01318-6}}</ref><ref name="Bode2001">{{Literatur |Autor=Jeffrey W. Bode, Erick M. Carreira |Titel=Stereoselective Syntheses of Epothilones A and B via Nitrile Oxide Cycloadditions and Related Studies |Sammelwerk=The Journal of Organic Chemistry |Band=66 |Nummer=19 |Datum=2001-08-23 |Seiten=6410–6424 |DOI=10.1021/jo015791h}}</ref> Das künstlich hergestellte Epothilon kann durch die erheblich teurere Totalsynthese allerdings nicht mit den natürlichen, in Fermentern hergestellten konkurrieren.

== Biosynthese ==
Epothilon B ist ein 16-gliedriges [[Polyketid]] mit einer Methyl[[thiazol]]-Gruppe als Seitenkette, welche über ein [[Olefin]] an das Makrolacton gebunden ist. Das polykedische Makrolacton wird durch eine Typ I Polyketid[[synthase]] (PKS), und der Thiazolring aus einem [[Cystein]] durch eine nichtribosomale Peptidsynthetase (NRPS) hergestellt. Während der Biosynthese benutzen sowohl PKS als auch NRPS [[Carrier Protein]]e, welche nach dem Auslesen der genetischen Informationen aus der [[DNA]], also post-translational, durch [[Phosphopanthetein]]-Gruppen modifiziert wurden, um an die wachsende Kette zu binden. PKS benutzt den [[Coenzym A|Coenzym-A]]-Thioester um die Reaktion zu katalysieren und verändert das Substrat durch selektive Reduktion der β-[[Carbonyl]]-Gruppe zu einer [[Hydroxygruppe]] (Ketoreduktase, KR), dem [[Alkene|Alken]] (Dehydratase, DH) und dem [[Alkane|Alkan]] (Enoylreduktase, ER). PKS-I ist ebenfalls in der Lage, den α-Kohlenstoff des Substrates zu [[Methylierung|methylieren]]. NRPS benutzt [[Aminosäure]]n, die am [[Enzym]] aktiviert wurden, zum Amino-acyladenylieren.
Die Synthese von Epothilon B beginnt mit einem 2-Methyl-4-carboxythiazol Baustein, welcher durch die translationale Kupplung zwischen PKS, dem EPOS&nbsp;A (epoA)-Baustein und NRPS bzw. EPOS p(epoP)-Bausteinen gebildet wird. Das EPOS A trägt eine modifizierte β-Ketoacylsynthase (Malonyl-ACP Decarboxylase, KSQ), eine Acetyltransferase (AT), eine Enoylreduktase (ER) und eine Acylcarrierprotein-Domaine. Das EPOS P enthält eine Domain für die Bildung des Heterocyclus, zur Adenylierung eine Oxidase und die Domaine zur Thiolisierung. Diese Domains sind wichtig, weil sie an der Bildung des 5-Ringes des Thiazol-Heterocyclus beteiligt sind.
Das EPOS P aktiviert das Cystein und bindet das aktivierte Cystein an das Aminoacyl-S-PCP. Wenn das Cystein einmal gebunden ist, bringt das EPOS A eine [[Essigsäure|Acetat]]-Einheit in den EPOS P-Komplex. Dies löst die Bildung des Thiazol-Ringes durch eine intramolekulare Cyclodehydrierung aus.
Ist der 2-Methylthiazol-Ring gebildet, wird dieser von PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) und EPOS&nbsp;F (epoF) für eine aufeinander folgende Verlängerung übernommen, um die Doppelbindung bzw. das Epoxid auszubilden.
Bemerkenswert ist hier, dass die Synthese der geminalen Dimethylgruppe nicht durch zwei sukzessive Dimethylierungen, sondern ein Derivat der Propionat-Wachstumseinheit entsteht, während aber die zweite Methyl-Gruppe durch eine Methyltransferase eingeführt wird.

== Literatur ==
* Übersichtsartikel in: Bernd Buchmann, Ulrich Klar: ''[[Ullmanns Enzyklopädie der Technischen Chemie|Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry]]; Epothilones''. Wiley-VCH Verlag, Weinheim, 2012. {{DOI|10.1002/14356007.k09_k01.pub2}}.
* {{Literatur |Autor=I Molnár, T Schupp, M Ono, RE Zirkle, M Milnamow, B Nowak-Thompson, N Engel, C Toupet, A Stratmann, DD Cyr, J Gorlach, JM Mayo, A Hu, S Goff, J Schmid, JM Ligon |Titel=The biosynthetic gene cluster for the microtubule-stabilizing agents epothilones A and B from Sorangium cellulosum So ce90 |Sammelwerk=Chemistry & Biology |Band=7 |Nummer=2 |Datum=2000 |DOI=10.1016/S1074-5521(00)00075-2 |Seiten=97–109}}

== Einzelnachweise ==
<references />

== Weblinks ==
* Dieter Schinzer, Anja Limberg: [http://www.uni-magdeburg.de/MWJ/MWJ2000/schinzer.pdf ''Epothilone: Neue Wirkstoffe gegen Krebs''] (PDF; 154&nbsp;kB) ''Magdeburger Wissenschaftsjournal'', 1/2000
* Bettina Frank, Rolf Müller: [http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=4308 ''Wie Mikroorganismen den Krebs bekämpfen helfen''.] Pharmazeutische Zeitung online
* [https://www.organische-chemie.ch/chemie/2007nov/ixempra.shtm Bristol-Myers Squibb gibt die Zulassung für den amerikanischen Markt bekannt]
* [http://www.viva.vita.bayerhealthcare.de/index.php?id=385&tx_ttnews%5Btt_news%5D=11126&tx_ttnews%5BbackPid%5D=385&cHash=f5fa2519a7 Schering AG gibt die Phase I von ZK-EPO bekannt]

[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Thiazol| Epot]]
[[Kategorie:Makrolid| Epot]]
[[Kategorie:Keton| Epot]]
[[Kategorie:Alken| Epot]]
[[Kategorie:Beta-Hydroxycarbonsäureester| Epot]]
[[Kategorie:Epoxid| Epot]]