Quelltext der Seite Cytochrom-c-Oxidase

{{Infobox Protein
| Bild = Cytochrome C Oxidase 1OCC in Membrane 2.png
| Bild_legende = Bändermodell eines Cytochrom-c-Oxidase-Dimers vom Rind in der Membran nach {{PDB|1OCC}}
| PDB = {{PDB2|2OCC}}, {{PDB2|1QLE}}, {{PDB2|1M56}}, {{PDB2|1EHK}}, {{PDB2|1FFT}}
| TCDB = 3.D.4.7.1
| TranspText = protonenübertragende COX
| EC-Nummer = 1.9.3.1
| Kategorie    = Oxidoreduktase
| Reaktionsart = Redoxreaktion
| Substrat     = 4 [[Cytochrom c|Cytochrom ''c'']] (reduziert) + O<sub>2</sub> + 8 H<sup>+</sup>(in)
| Produkte     = 4 Cytochrom ''c'' (oxidiert) + 2 H<sub>2</sub>O + 4 H<sup>+</sup>(out)
| Taxon = Lebewesen
}}
{{Infobox GO-Terminus
| Typ = C
| GO = 0045277
| Eltern = Atmungskette-Komplex
}}
Das [[Enzym]] '''Cytochrom-''c''-Oxidase (COX)''', genauer '''Cytochrom ''c'': Sauerstoff-Oxidoreduktase''' (systematischer Name), '''Cytochrom-''aa''<sub>3</sub>-Komplex''' oder auch '''Komplex IV''' der [[Mitochondrien|mitochondrialen]] [[Atmungskette]] („Zellatmung“) genannt, ist eine früher als '''Atmungsferment''' bezeichnete [[Oxidoreduktase]]. Der bei Bakterien aus drei, bei [[Eukaryoten]] aus dreizehn Untereinheiten bestehende [[Proteinkomplex|Enzymkomplex]] [[Katalyse|katalysiert]] in einer gekoppelten Reaktion die [[Oxidation]] von [[Cytochrom c|Cytochrom ''c'']] mit der [[Reduktion (Chemie)|Reduktion]] von [[Sauerstoff]] zu [[Wasser]] und dem [[Transport (Biologie)|Transport]] von [[Proton (Chemie)|Protonen]] über eine [[biologische Membran]].
<!-- Das Enzym ist der terminale [[Elektronenakzeptor]] in der Atmungskette. -->

[[Mutation]]en in den [[Gen]]en, die für die einzelnen Untereinheiten [[Genetischer Code|codieren]] (''MT-CO1'', ''MT-CO2'', ''MT-CO3'') können seltene [[Erbkrankheit]]en verursachen, die unter [[Cytochrom-c-Oxidasemangel]] (MT-C4D) zusammengefasst werden, nämlich [[Optikus-Neuropathie Typ Leber]] (LHON), rekurrente [[Myoglobinurie]], sowie mitochondriale nichtsyndromale sensorineurale [[Schwerhörigkeit]].<ref>{{Orphanet |ID=104 |Name=Leber-Optikusneuropathie, hereditäre |Abruf=2010-10-04}}</ref><ref>{{Orphanet |ID=99845 |Name=Myoglobinurie, rekurrente, genetisch bedingte |Abruf=2010-10-04}}</ref><ref>{{OMIM|580008|Mitochondrially inherited nonsyndromic sensorineural deafness}}</ref>

Die Cytochrom-''c''-Oxidase gehört zur Superfamilie der [[Häm-Kupfer-Oxidasen]], die bei allen [[aerob]] atmenden Organismen den terminalen [[Elektronenakzeptor]] der [[Atmungskette]] darstellen. Sie sind für nahezu sämtlichen Sauerstoffverbrauch der atmenden Organismen verantwortlich. Die Oxidasen sind bei [[Eukaryoten]] in der inneren Mitochondrienmembran, bei [[Prokaryoten]] in der inneren [[Zellmembran]] eingelagert. Varianten der Cytochrom-''c''-Oxidase kommen in der Zellmembran aerober [[Bakterien]] vor. Diese enthalten zum Teil modifizierte Kofaktoren (Häm-Varianten), oder verwenden andere Elektronendonoren als Cytochrom ''c'' ([[Chinol]]-Oxidasen z.&nbsp;B. in ''[[Escherichia coli]]''). Sie besitzen sämtlich große strukturelle und funktionelle [[Homologie (Biologie)|Homologie]] und enthalten im aktiven Zentrum eine [[Häm]]-Gruppe und ein Kupfer-Ion.

Erste bedeutende Studien über die Atmungsfermente und die Zellatmung führte ab 1908 [[Otto Warburg (Biochemiker)|Otto Warburg]] durch.<ref>[[Paul Diepgen]], [[Heinz Goerke]]: ''[[Ludwig Aschoff|Aschoff]]/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin.'' 7.,&nbsp;neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1960, ISBN 3-642-87253-0, S.&nbsp;55.</ref>

== Katalysierter Transport ==
[[Datei:Cytaa3simple.svg|mini|'''Abb. 1'''. Schema des Transmembran-Protonentransports durch die Cyctochrom-C-Oxidase der mitochondrialen Elektronentransportkette]]
Die Transportgleichung lautet:<ref>{{Internetquelle |url=https://tcdb.org/search/result.php?tc=3.D.4 |titel=3.D.4 The Proton-translocating Cytochrome Oxidase (COX) Superfamily |werk=TCDB |hrsg=Saier Lab Bioinformatics |sprache=en |abruf=2010-10-04}}</ref>

4 Cyt''c''(Fe<sup>2+</sup>) + O<sub>2</sub> + 8 H<sup>+</sup><sub>innen</sub> → 4 Cyt''c''(Fe<sup>3+</sup>) + 2 H<sub>2</sub>O + 4 H<sup>+</sup><sub>außen</sub>

Die Funktion der Cytochrom-''c''-Oxidase besteht aus der
* [[Reduktion (Chemie)|Reduktion]] von [[Sauerstoff]] zu [[Wasser]] (biologische [[Knallgasreaktion]]) mittels [[Elektron]]en vom [[Cytochrom c|Cytochrom ''c'']] und dem
* [[Transport (Biologie)|Transport]] von [[Proton (Chemie)|Protonen]] ([[Protonenpumpe]]) über die [[biologische Membran]].

Während des katalytischen Zyklus der Cytochrom-''c''-Oxidase wird ein Molekül Sauerstoff (O<sub>2</sub>) zu zwei Molekülen Wasser (H<sub>2</sub>O) reduziert. Als Reduktionsmittel werden vier Elektronen (e<sup>−</sup>) von vier Molekülen Cytochrom ''c'' sowie Protonen (H<sup>+</sup>) für die Wasserbildung aus dem Innenraum des Mitochondriums (Matrix) gebraucht.
Die bei der Reduktion von Sauerstoff zu Wasser freigesetzte Energie wird zum Aufbau eines [[Protonengradient]]en über die innere Mitochondrienmembran genutzt. Pro Reaktionszyklus werden vier Protonen aus dem Innenraum des Mitochondriums in den Intermembranraum transportiert.

Über das komplexe Zusammenspiel der ablaufenden Sauerstoffchemie, der [[Elektronentransfer]]reaktionen, sowie den Protonenaufnahme- und Pumpschritten und deren genauen zeitlichen Abfolgen konnten in letzter Zeit einige Vorstellungen entwickelt werden. In Abb. 3 und 4 finden sich Modelle über die Abfolge der Redoxreaktionen und der Mechanik des Pumpmechanismus.<ref>Y. C. Kim, M. Wikström, G. Hummer: ''Kinetic gating of the proton pump in cytochrome c oxidase.'' In: ''PNAS.'' 106/33, 2009, S. 13707–13712, [[doi:10.1073/pnas.0903938106]].</ref><ref>V. Sharma, G. Enkavi, I. Vattulainen, T. Róg, M. Wikström: ''Proton-coupled electron transfer and the role of water molecules in proton pumping by cytochrome c Oxidase.'' In: ''PNAS.'' 112/07, 2015, S. 2040–2045, [[doi:10.1073/pnas.1409543112]].</ref>

=== Gesamtzyklus bei der Reduktion von O<sub>2</sub> zu 2 H<sub>2</sub>O. ===
[[Datei:Cmplx4.PNG|mini|250px|'''Abb. 2'''. Untereinheit I und II der Cytochrom ''c'' Oxidase]]
Die Cytochrom ''c'' Oxidase ist ein Membranprotein. Es enthält verschiedene metallische [[Cofaktor (Biochemie)|prosthetische Gruppen]]:<ref>T. Tsukihara, H. Aoyama, E. Yamashita, T. Tomizaki, H. Yamaguchi, K. Shinzawa-Itoh, R. Nakashima, R. Yaono, S. Yoshikawa: ''Structures of metal sites of oxidized bovine heart cytochrome c oxidase at 2.8 A.'' In: ''Science.'' 269, 5227, 1995, S. 1069–1074. PMID 7652554.</ref>
* 2 [[Häme (Stoffgruppe)|Häm-Gruppen]]
* Die [[Cytochrome]] a und a<sub>3</sub>
* Zwei [[Kupfer]]-Zentren (Cu<sub>A</sub> und Cu<sub>B</sub>).

Das Cu<sub>A</sub> befindet sich an der Bindungsstelle für [[Cytochrom c]]. Nach dessen Oxidation wird das Elektron über Cytochrom a zu Cytochrom a<sub>3</sub> weitergeleitet, wo es zusammen mit Cu<sub>B</sub> die O<sub>2</sub>-Reduktion katalysiert. Der Ablauf ist im Einzelnen in Abb. 3 dargestellt.

[[Datei:Cyt aa3 - part 1 asw.svg|mini|350px|'''Abb. 3'''. Schematische Darstellungen der Redoxmechanismen an der ''Cytochrom c Oxidase''.]]
: '''''A''''': Am Fe(II) des [[Hämine|Hämins]] <sub>a3</sub> ist [[Koordinative Bindung|koordinativ]] ein O<sub>2</sub> Molekül gebunden.
: → Es beginnen zwei Umlagerungen (dünne schwarze gestrichelte Pfeile).
: '''''P<sub>M</sub>''''': Fe(II) ist zu Fe(IV)=O<sup>2−</sup> und Cu(I) zu Cu(II)-OH<sup>−</sup> oxidiert. Das Wasserstoffatom stammt von einem Tyrosin-Rest, der dabei zum Radikal (*) wird.
: → Ein e<sup>−</sup> lagert sich an das Radikal an.
: '''''P<sub>R</sub>''''': Das Radikal ist zum Tyrosin-Anion reduziert.
: → Das erste H<sup>+</sup> wird von innen nach außen transloziert (blauer gestrichelter Pfeil). Simultan wird Cu(II)-OH<sup>−</sup> protoniert.
: '''''F''''': Bei der Protonierung ist Cu(II) mit koordinativ gebundenem Wasser entstanden.
: → Das zweite H<sup>+</sup> wird transloziert. Fe(IV)=O<sup>2−</sup> wird reduziert und protoniert. Durch Abspaltung von Cu(II) wird das erste Wassermolekül frei.
: '''''O<sub>H</sub>''''': Durch Protonierung und Reduktion von Fe(IV)=O<sup>2−</sup> ist Fe(III)-OH<sup>−</sup> entstanden.
: → Dritte Protonenstransloktion. Reduktion von Cu(II) und Protonierung des Tyrosin-Anions.
: '''''E<sub>H</sub>''''': Cu(II) ist zu Cu(I) reduziert und das Tyrosin-Anion zum Tyr-OH protoniert.
: → Vierte H<sup>+</sup>-Translokation. Fe(III)-OH<sup>−</sup> wird reduziert und die OH<sup>−</sup>-Gruppe protoniert.
: '''''R''''': Das Zentralatom des Hämins <sub>a3</sub> ist zu Fe(II) reduziert. Das zweite H<sub>2</sub>O ist entstanden.
: → Die beiden entstandenen Wassermoleküle werden ausgeschieden. Ein Sauerstoffatom lagert sich koordinativ am Fe(II) an.

=== Mechanismus der Protonentranslokation ===
[[Datei:Cyt aa3 - part 2 asw.svg|mini|300px|'''Abb. 4'''. Mechanismus der [[Protonentranslokation]]]]
Das Enzym leistet nicht nur in Mitochondrien, sondern auch in einer Vielzahl von [[Aerobie|aeroben]] [[Prokaryoten]] einen wichtigen Beitrag zum [[Energiestoffwechsel]], indem es als [[Protonenpumpe]] zum Aufbau eines [[Chemiosmotische Kopplung|chemiosmotischen Potentials]] beiträgt.

Bei der Oxidation von vier Cytochrom<sub>c</sub>-Molekülen werden 4 Protonen transloziert. Jede dieser Reaktionen läuft (vereinfacht gesagt) nach demselben Mechanismus ab. Er ist rechts in Abb. 4 in vier Phasen (1–4) dargestellt.
: 1: Die ''Cytochrom c Oxidase'' ist in die Zellmembran (weiß) eingebettet. An der Außenseite (rötlich) lagert sich reduziertes Cyt<sub>c</sub> an einem Kupferzentrum an. An der Zellplasma-Seite (unten) der Membran befinden sich die Eingänge zu zwei Protonen-Kanälen '''D''' und '''K'''.
: 2: Nach Abgabe eines Elektrons vom Cyt<sub>c</sub> an das Cu-Zentrum wird das Elektron an das Fe-Zentrum von Cyt<sub>a</sub> weiter geleitet. Der D-Kanal wird geöffnet und durch ihn dringt ein Proton bis zur „Protonenladestelle“ (PLS) ein.
: 3: Das Elektron gelangt vom Cyt<sub>a</sub> zum Cyt<sub>a3</sub>-Zentrum, während ein Proton in den K-Kanal eindringt. Das PLS-Proton oben im Enzym erfährt dabei eine deutliche Erhöhung seiner Acidität (von pK=11 zu pK=5!).
: 4: Das PLS-Proton wird an der Außenseite der Membran abgegeben. Synchron dazu geht das H<sup>+</sup> im K-Kanal eine der links dargestellten Protonierungsreaktionen ein, während das e<sup>−</sup> vom Cyt<sub>a3</sub> in einer der vier in Abb. 3 dargestellten Reduktionen verbraucht wird.

== Struktur ==
Der mitochondriale Enzymkomplex IV in [[Säugetier]]en besteht aus 13 Untereinheiten,<ref>[[Bernhard Kadenbach|B. Kadenbach]], J. Jarausch, R. Hartmann, P. Merle: ''Separation of mammalian cytochrome c oxidase into 13 poly-peptides by a sodium dodecyl sulfate-gel electrophoretic procedure.'' In: ''[[Analytical Biochemistry]].'' 129, 1983, S. 517–521, PMID 6303162.</ref> von denen die Untereinheiten I–III mitochondrial und die weiteren Untereinheiten IV–XIII vom Nukleus kodiert sind. Die Untereinheit&nbsp;I besitzt die drei redoxaktiven Metallzentren Häm ''a'', Häm ''a''<sub>3</sub> und Cu<sub>B</sub>. Häm ''a''<sub>3</sub> und Cu<sub>B</sub> bilden zusammen das katalytisch aktive Zentrum, an dem Sauerstoff gebunden und zu Wasser reduziert wird. Die Untereinheit&nbsp;II besitzt das redoxaktive Metallzentrum Cu<sub>A</sub>, das Elektronen vom Cytochrom ''c'' aufnimmt, die dann zum Häm ''a'' und weiter zum Häm ''a''<sub>3</sub> transferiert werden.

Der Komplex IV beim Menschen im Detail:
{| class="wikitable"
|-
! Anzahl
! [[Gen]]-Name
! [[UniProt]]
! Größe<br /> (aa)
! [[Online Mendelian Inheritance in Man|OMIM]]
! Kommentar
|-
| 1
| {{HGNC||MT-CO1}}
| {{UniProt|P00395|kurz}}
| 513
| {{OMIM|516030|kurz}}
| Katalytische Untereinheit; [[Häm]], Cu<sup>2+</sup>; Membrandomänen; pathologische Mutationen
|-
| 2
| {{HGNC||MT-CO2}}
| {{UniProt|P00403|kurz}}
| 227
| {{OMIM|516040|kurz}}
| Cu<sup>2+</sup>; Membrandomänen; pathologische Mutationen
|-
| 1
| {{HGNC||MT-CO3}}
| {{UniProt|P00414|kurz}}
| 261
| {{OMIM|516050|kurz}}
| Membrandomänen; pathologische Mutationen
|-
| 1
| {{HGNC||COX4I1}}
| {{UniProt|P13073|kurz}}
| 169
| {{OMIM|123864|kurz}}
|
|-
| 1
| {{HGNC||COX5A}}
| {{UniProt|P20674|kurz}}
| 150
| {{OMIM|603773|kurz}}
| Häm A
|-
| 1
| {{HGNC||COX5B}}
| {{UniProt|P10606|kurz}}
| 98
| {{OMIM|123866|kurz}}
| Zn<sup>2+</sup>
|-
| 1
| {{HGNC||COX6A1}}
| {{UniProt|P12074|kurz}}
| 85
| {{OMIM|602072|kurz}}
|
|-
| 1
| {{HGNC||COX6B1}}
| {{UniProt|P14854|kurz}}
| 85
| {{OMIM|124089|kurz}}
| Pathologische Mutationen
|-
| 1
| {{HGNC||COX6C1}}
| {{UniProt|P09669|kurz}}
| 74
| {{OMIM|124090|kurz}}
| Membrandomäne
|-
| 1
| {{HGNC||COX7A2L}}
| {{UniProt|O14548|kurz}}
| 59
| {{OMIM|605771|kurz}}
|
|-
| 1
| {{HGNC||COX7B}}
| {{UniProt|P24311|kurz}}
| 56
| {{OMIM|603792|kurz}}
| Membrandomäne
|-
| 1
| {{HGNC||COX7C}}
| {{UniProt|P15954|kurz}}
| 47
| {{OMIM|603774|kurz}}
| Membrandomäne
|-
| 1
| {{HGNC||COX8A}}
| {{UniProt|P10176|kurz}}
| 44
| {{OMIM|123870|kurz}}
| Membrandomäne
|}

== Inhibitoren ==
[[Cyanide]], [[Kohlenmonoxid]], [[Schwefelwasserstoff]] und [[Azide]] sind [[Inhibitor]]en der Cytochrom-''c''-Oxidase. Sie blockieren die Bindungsstelle für Sauerstoff im aktiven Zentrum.

== Nachweis ==
Zum Nachweis des Enzyms Cytochrom-''c''-Oxidase in [[Zelle (Biologie)|Zellen]] wird der [[Oxidase-Test]] verwendet.

== Alternative Bezeichnungen ==
* [[Cytochrom c|Cytochrom ''c'']]: O<sub>2</sub> [[Oxidoreduktase]]
* [[Cytochrom]]-Oxidase (Zytochromoxidase)
* Komplex IV der [[Atmungskette]]
* [[Cytochrom]]-''aa''<sub>3</sub>-Komplex nach [[David Keilin]]
* Atmungsferment nach [[Otto Warburg (Biochemiker)|Otto Warburg]] (Nobelpreis für die Entdeckung)
* [[Indophenol]]-Oxidase nach [[Paul Ehrlich]]

== Siehe auch ==
Weitere Enzymkomplexe der [[Atmungskette]]:
* Komplex I auch [[NADH-Dehydrogenase]]
* Komplex II auch [[Succinat-Dehydrogenase]]
* Komplex III auch [[Cytochrom-c-Reduktase|Cytochrom-''c''-Reduktase]]
* Komplex V auch [[ATP-Synthase]]

== Literatur ==
* O. Warburg: ''Über Eisen, den sauerstoffübertragenden Bestandteil des Atmungsfermentes.'' In: ''[[Biochemische Zeitschrift]].'' Band 152, 1924, S. 479–494, [[doi:10.1002/cber.19250580603]].
* David Keilin: ''On cytochrome, a respiratory pigment, common to animals, yeast, and higher plants.'' In: ''Proc. Royal Soc. London. Series B.'' Band 98, 1925, S. 312–339, {{JSTOR|81121}}.
* {{Literatur
   |Autor=T. Tsukihara, H. Aoyama, E. Yamashita u.&nbsp;a.
   |Titel=The whole structure of the 13-subunit oxidized cytochrome c oxidase at 2.8 A.
   |Sammelwerk=[[Science]]
   |Band=272
   |Nummer=5265
   |Datum=1996-05
   |Seiten=1136–1144
   |DOI=10.1126/science.272.5265.1136
   |PMID=8638158}}
* {{Literatur
   |Autor=S. Iwata, C. Ostermeier, B. Ludwig u.&nbsp;a.
   |Titel=Structure at 2.8 A resolution of cytochrome c oxidase from Paracoccus denitrificans.
   |Sammelwerk=[[Nature]]
   |Band=376
   |Nummer=6542
   |Datum=1995-08
   |Seiten=660–669
   |DOI=10.1038/376660a0
   |PMID=7651515}}
* {{Literatur
   |Autor=F. Diaz
   |Titel=Cytochrome c oxidase deficiency: patients and animal models
   |Sammelwerk=[[Biochim Biophys Acta]]
   |Band=1802
   |Nummer=1
   |Datum=2010-01
   |Seiten=100–110
   |DOI=10.1016/j.bbadis.2009.07.013
   |PMID=19682572}}

== Weblinks ==
* {{Internetquelle
   |autor=B Jassal
   |url=https://reactome.org/content/detail/R-HSA-163214
   |titel=Electron transfer from reduced cytochrome c to molecular oxygen
   |werk=reactome.org
   |hrsg=EBI
   |datum=2005-06-28
   |abruf=2010-10-04}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{SORTIERUNG:Cytochromcoxidase}}
[[Kategorie:Oxidoreduktase]]
[[Kategorie:Transportprotein]]
[[Kategorie:Proteinkomplex]]
[[Kategorie:Porphyrinkomplex]]