Quelltext der Seite Cyclooxygenase-1

{{Infobox Protein
| Name            = 
| Bild            = Pghs1.png
| Bild_legende    = [[Bändermodell (Proteine)|Bändermodell]] der Cyclooxygenase-1 mit Arachidonsäure im [[Aktives Zentrum|aktiven Zentrum]]
| PDB             = {{PDB2|1cqe}}, {{PDB2|1diy}}, {{PDB2|1ebv}}, {{PDB2|1eqg}}, {{PDB2|1eqh}}, {{PDB2|1fe2}}, {{PDB2|1ht5}}, {{PDB2|1ht8}}, {{PDB2|1igx}}, {{PDB2|1igz}}, {{PDB2|1pge}}, {{PDB2|1pgf}}, {{PDB2|1pgg}}, {{PDB2|1prh}}, {{PDB2|1pth}}, {{PDB2|1q4g}}, {{PDB2|1u67}}, {{PDB2|2ayl}}
| Groesse         = 576 Aminosäuren
| Kofaktor        = Häm B
| Precursor       = 
| Struktur        = Homodimer
| Isoformen       = COX-1, COX-3
| HGNCid          = 9604
| Symbol          = PTGS1
| AltSymbols = COX1, COX3, PCOX1, PGG/HS, PGHS-1, PGHS1, PHS1, PTGHS
| OMIM            = 176805
| UniProt         = P23219
| MGIid           = 97797
| CAS             = {{CASRN|9055-65-6|Q0}}
| CASergänzend    = 
| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| EC-Nummer       = 1.14.99.1
| Kategorie       = Dioxygenase
| Reaktionsart    = [[Oxidation]] + [[Peroxidation]]
| Substrat        = [[Arachidonsäure]] + AH<sub>2</sub> + 2&nbsp;O<sub>2</sub>
| Produkte        = [[Prostaglandin|Prostaglandin H<sub>2</sub>]] + A + H<sub>2</sub>O
| Homolog_fam     = Prostaglandinsynthase
| Taxon           = [[Kiefermäuler]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = 
}}

Die '''Cyclooxygenase-1''' ('''COX-1'''), auch '''Prostaglandinsynthase-1''' ('''PTGS1'''), ist ein [[Enzym]], das [[Arachidonsäure]] in zwei Schritten zu dem [[Eicosanoid]] [[Prostaglandin H2]] [[Oxidation|oxidiert]]. COX-1 ist damit unverzichtbar für die Herstellung von [[Prostaglandin E2]], das die Magensäureproduktion reguliert und überall im Körper [[Entzündung]]sreaktionen steuert, und für die Produktion von [[Thromboxan A2]] in [[Thrombozyt]]en und somit für das [[Thrombozytenaggregation|Aggregationsgeschehen]] bei der [[Blutgerinnung]], sowie die [[Vasokonstriktion]] zuständig ist. Im Gegensatz zu [[Cyclooxygenase-2|COX-2]] kommt COX-1 in allen Gewebetypen vor, und seine Hemmung betrifft daher auch den ganzen Körper. Beides sind [[Cyclooxygenasen]], welche wiederum zu der großen Familie der [[Oxygenasen]] gehören.

Für die Hemmung des Enzyms stehen nur nichtspezifische [[Nichtsteroidales Antirheumatikum|nichtsteroidale Antirheumatika]] wie [[Acetylsalicylsäure]] zur Verfügung, die alle Cyclooxygenasen hemmen. Aspirin kann auch niedrigdosiert COX-1 in Lymphozyten blockieren, ohne beispielsweise den Magen zu schädigen. Eine Hemmung der Entzündungs-Signalwege ohne Nebenwirkungen im gesamten Körper ist ansonsten nur durch spezifische COX-2-Hemmung möglich.

== Vorkommen im Organismus ==
[[Cyclooxygenasen]] sind im Inneren des [[Endoplasmatisches Retikulum|endoplasmatischen Retikulums]] (ER), innerhalb der [[Kernhülle]] und im [[Golgi-Apparat]] lokalisiert und haften der Innenseiten der Membranen dieser [[Zellkompartiment]]e an.

COX-1 kommt u. a. in folgenden Zellen und Organen vor:
* In blutgerinnungsauslösenden [[Thrombozyt|Blutplättchen]] kommt ausschließlich COX-1 vor.
* COX-1 kommt in [[Endothel]]zellen normaler Blutgefäße vor (während [[Cyclooxygenase-2|COX-2]] in den Endothelzellen [[Angiogenese|proliferierender]] Blutgefäße, entzündeter Gewebe und in [[Atherosklerose|atherosklerotischen]] Läsionen vorkommt).
* In der Nierenrinde und besonders im Nierenmark kommt COX-1 vor. Dort wird vor allem [[Prostaglandin E2]] und [[Prostacyclin]] gebildet, das die Nierendurchblutung und damit auch die [[glomeruläre Filtrationsrate]] steigert. COX-1-hemmende [[NSAID]]s können deshalb bei bestimmten Grundkrankheiten ([[Herzinsuffizienz]], [[Leberzirrhose]], [[Niereninsuffizienz]]) oder bei Überdosierung schädliche Nebenwirkungen auf die Nierenfunktion haben.
* COX-1 kommt im ganzen Gehirn, besonders im Frontalhirn vor; man vermutet, dass sie in die komplexen integrativen Funktionen zwischen [[Autonomes Nervensystem|autonomem Nervensystem]] und Sensorik involviert ist.

== Biosynthese und Struktur ==
Die Cyclooxygenase-1 ist auf dem [[Chromosom 9 (Mensch)|Chromosom 9q32-q33.3]] als PTGS1-Gen kodiert (PTSG1 = Prostaglandin G/H Synthase 1, ein Synonym für COX1). Es handelt sich (im Gegensatz zum Gen der [[Cyclooxygenase-2]]) um ein großes Gen (>28 kb) mit elf [[Exon]]s, dessen Transkription ubiquitär und wohl wenig geregelt ist. Die 4.982 Basen lange [[mRNA]] wird durch [[Translation (Biologie)|Translation]] und [[posttranslationale Modifikation]] in das aus 576 Aminosäuren bestehende Enzym umgewandelt.

Wahrscheinlich vor der Zeit, in der sich die Wirbeltiere entwickelt haben, hat sich ihr Entwicklungsweg durch Genduplikation von der [[Cyclooxygenase-2]] getrennt und ist ihren eigenen evolutionären Weg gegangen.<ref name="Simmons" /> Allgemeine Strukturaspekte von COX-1 sind unter [[Cyclooxygenasen]] beschrieben.

Von dem Gen PTSG1 kann eine [[Splicing]]-Variante entstehen, die als COX3 - Cyclooxygenase 3 bezeichnet wird.<ref>Regina Botting: ''COX-1 and COX-3 inhibitors''. [[Thrombosis Research]] 2003, Band 110, Doppelausgabe 5–6 vom 15. Juni 2003, Seiten 269.272; [[doi:10.1016/S0049-3848(03)00411-0]]; PMID 14592546</ref> Diese wurde 2002 erstmals beschrieben, ist aber beim Menschen nicht funktional. Dabei wird vom Gen PTSG1 ein [[Intron]] weniger [[Genexpression|exprimiert]]. Bei Hunden führt das zu einer 31 [[Aminosäure]]n (entsprechend 93 [[Basenpaar]]e) kürzeren und enzymatisch aktiven Cyclooxygenase. Durch eine [[Frameshift|Frameshift-Mutation]] ist das nicht exprimierte Intron aber bei Mäusen und Menschen 94 Basenpaare lang und daraus ergibt sich eine gänzlich andere Proteinstruktur, die keine Cyclooxygenase-Aktivität aufweist. Über diese beiden Formen hinaus sind weitere neun Splicing-Varianten beschrieben.<ref>[http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000095303 ENSEMBL-Eintrag]</ref>

== Biologische Funktion ==
=== Katalysierte Reaktion ===
[[Datei:Arachidonic acid.svg|150px]] + 2&nbsp;O<sub>2</sub> + AH<sub>2</sub> → [[Datei:Prostaglandin G2.svg|200px]] → [[Datei:Prostaglandin H2.svg|200px]] + A + H<sub>2</sub>O

=== Andere Funktionen ===
COX-1 scheint Einfluss auf die Bildung neuer Blutgefäße zu haben; dies wurde an Darmkrebszellen im Labor entdeckt.<ref>M. Tsujii et al.: ''Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells.'' Cell 93/-/'''1998'''. S. 705–716. PMID 9630216</ref>

== Pharmakologie ==
* Weil bei einer Hemmung der Cyclooxygenase mehr Arachidonsäure für den [[Lipoxygenase]]weg zur Verfügung steht, was die Bildung von [[Leukotriene]]n zur Folge hat, die entzündungsverstärkend und [[Anaphylaxie|anaphylaxieverstärkend]] sind, können Hemmstoffe der Cyclooxygenase einen [[Asthma bronchiale|Asthmaanfall]] auslösen.
* [[Acetylsalicylsäure]] (Aspirin) führt zu einer Transacetylierung am Serin in Position 530 im katalytischen Zentrum der Cyclooxygenase, die das Enzym funktionsunfähig macht, bis es wieder neu gebildet wird. Die Cyclooxygenase-1 ist hierfür 10–100 mal sensitiver als die [[Cyclooxygenase-2]].<ref name="Simmons" />
* Kompetitiv wirkende [[Nichtopioid-Analgetikum|NSAIDs]] konkurrieren im Cyclooxygenasezentrum um die Bindungsstelle für die [[Arachidonsäure]]. [[Ibuprofen]] bindet hierbei sehr schnell und wird auch schnell wieder ausgewaschen, [[Diclofenac]] oder [[Indometacin]] haben ein trägeres Bindungsverhalten.

== Geschichte ==
Ab 1972 wurde spekuliert, dass es mehr als eine [[Cyclooxygenasen|Cyclooxygenase]] gäbe. 1988 wurde das Genom und die primäre Proteinstruktur für die humane Cyclooxygenase-1 sequenziert. 1994 wurde die Tertiär- und Quartärstruktur bekannt. Seither werden die wesentlichen Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Struktur, Herkunft, Vorkommen, Funktion und Regelung der beiden Cyclooxygenasen immer genauer untersucht und aufgeklärt.<ref name="Simmons">Simmons, D.L. ''et al.'' (2004): ''[http://pharmrev.aspetjournals.org/cgi/content/full/56/3/387 Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition.]'' ''In: Pharmacol. Rev.'' Bd. 56, S. 387–437. PMID 15317910</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Arachidonsäure-Stoffwechsel}}

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Oxygenase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 9 (Mensch)]]