Quelltext der Seite Copy number variation

[[Datei:Chromosomenmutation.png|mini|Beispiele für Arten der Chromosomenmutation]]
'''Copy number variation''' (kurz '''CNV''', deutsch ''Kopienzahlvariation'') bezeichnet eine Form struktureller Variation des Erbguts (kurz '''SV''', englisch ''structural variation''), die Abweichungen der Anzahl der Kopien eines bestimmten DNA-Abschnittes innerhalb eines [[Genom]]s erzeugt.<ref name="Conrad 2010">Conrad, D.F. et al. (2010). ''Origins and functional impact of copy number variation in the human genome. '' In: ''[[Nature]].'' Bd. 464, S. 704–712. PMID 19812545</ref><ref name="Mills 2011">Mills, R.E. et al. (2011). ''Mapping copy number variation by population-scale genome sequencing. '' In: ''[[Nature]].'' Bd. 470, S. 59–65. PMID 21293372</ref>
Wurde zunächst angenommen, dass Gene im [[Genom]] in der Regel in zwei Kopien vorliegen (je eine Kopie pro Chromosomensatz), so zeigten einige [[Gen]]e eine Variation der Genkopienzahl zwischen verschiedenen Individuen. So kann ein Gen in nur einer Kopienzahl vorliegen ([[Gendeletion]]) oder in mehr als drei oder vier Kopien ([[Genduplikation]]). Gene können auch vollständig fehlen ([[Homozygotie|homozygote]] Gendeletion). Ähnlich wie mit [[Einzelnukleotid-Polymorphismus|Einzelnukleotid-Polymorphismen]] (oder ''SNPs'') lassen sich auch aufgrund des Vorkommens bzw. Fehlens von CNVs Individuen voneinander eindeutig unterscheiden. CNVs können Auswirkungen auf die [[Disposition (Medizin)|Prädisposition]] für bestimmte Erkrankungen haben. Verglichen mit SNPs erzeugen CNVs eine größere Anzahl von Erbgut-Unterschieden zwischen Personen, wenn man die Anzahl der durch CNVs betroffenen DNA-Bausteine ([[Nukleotide]]) zu Grunde legt.<ref name="Sudmant 2015">Sudmant, P. et al. (2015). ''An integrated map of structural variation in 2,504 human genomes'' In: ''[[Nature]].'' Bd. 526, S. 75–81. PMID 26432246</ref>

== Analysemethoden ==
Zur CNV-Identifizierung im Genom werden sowohl auf [[Mikroarray]]s basierende Techniken<ref>McCarroll, D.F. et al. (2008). ''Integrated detection and population-genetic analysis of SNPs and copy number variation. '' In: ''[[Nature Genetics]].'' Bd. 40, S. 66–74. PMID 18776908</ref> als auch immer häufiger die [[DNA-Sequenzierung]], insbesondere Methoden des [[Next Generation Sequencing|''Second Generation Sequencing'']] verwendet. Eine Analyse von Daten einer Pilotstudie des [[1000-Genome-Projekt]]es ermöglichte die Identifizierung von 28.000 CNVs in den Genomen von 185 Individuen mit vier verschiedenen DNA-Sequenz basierten Analysemethoden.<ref name="Mills 2011" /> Diese vier Methoden umfassen die Endpaar-Sequenzierung und deren [[Bioinformatik|bioinformatische Analyse]] (''paired-end mapping''),<ref>Korbel, J.O. et al. (2007). ''Paired-end mapping reveals extensive structural variation in the human genome''. In: ''[[Science]]''. Bd. 318, S. 420–426. PMID 17901297</ref><ref>Kidd, J.M. et al. (2008). ''Mapping and sequencing of structural variation from eight human genomes.'' In: ''[[Nature]]''. Bd. 453, S. 56–64. PMID 18451855</ref> die direkte Alinierung von DNA-Sequenzen über die Endstellen (oder "Bruchpunkte") von CNVs (''split-read analysis''),<ref>Ye, K. et al. (2009): ''Pindel: a pattern growth approach to detect break points of large deletions and medium sized insertions from paired-end short reads.'' In: ''Bioinformatics''. Bd. 25, S. 2865–2871. PMID 19561018</ref><ref>Lam, H.Y. et al. (2010): ''Nucleotide-resolution analysis of structural variants using BreakSeq and a breakpoint library.'' In: ''[[Nat Biotechnol]].'' Bd. 28, S. 47–55. PMID 20037582.</ref> die Sequenztiefenanalyse (''read-depth analysis'')<ref>Yoon, S. (2009): ''Sensitive and accurate detection of copy number variants using read depth of coverage''. In: ''Genome Res''. Bd. 19, S. 1586–1592. PMID 19657104</ref><ref>Alkan, C. (2009): ''Personalized copy number and segmental duplication maps using next-generation sequencing''. In: ''Nat Genet''. Bd. 41, S. 1061–1067. PMID 19718026</ref> und die Verwendung von bioinformatischen Methoden zur [[Assembler (Bioinformatik)|Sequenz-Assemblierung]] (''sequence assembly''). Im Gegensatz zu Mikroarray-basierten Techniken ermöglicht die DNA-Sequenzierung die Auffindung einer größeren Zahl an Klassen struktureller Variationen, inklusive [[Inversion (Genetik)|Inversionen]] und [[Translokation (Genetik)|Translokationen]].

== Medizinische Bedeutung ==
[[Datei:Ach rezeptor nicotinisch.png|mini|200px|Schematische Darstellung des [[Nikotinischer Acetylcholinrezeptor|nicotinischen ACh-Rezeptors]]]]
Duplikationen und Deletionen können je nach Größe (Länge) des betroffenen DNA-Abschnitts und je nach Gen-Dichte der betroffenen Chromosomenregion sehr unterschiedliche Wirkungen haben. Zunächst können gen-freie Zonen, ein Teil eines Gens, ein komplettes Gen, oder mehrere Gene betroffen sein. Dann hängen die Folgen von der Funktion der betroffenen Gene ab. Hier reicht das Spektrum von tödlich ([[Fehlgeburt]]) bis harmlos. Zudem kann – auch innerhalb einer Familie – die Durchschlagskraft ([[Penetranz (Genetik)|Penetranz]] und [[Expressivität]]) einer solchen genetischen Abweichung von Person zu Person höchst unterschiedlich sein (0–100 %).

Da bei Deletionen ein Teil der Erbinformation nur einfach statt doppelt vorhanden ist oder gar völlig fehlt, ist die Möglichkeit von hierdurch verursachten Störungen einleuchtend. Störungen durch Duplikationen sind schwerer zu erklären. Hier gibt es Beobachtungen, dass bei einer zusätzlichen Kopie eines Gens eine übermäßige Gen-Aktivität ([[Genexpression]]) entstehen kann. Zum Beispiel können in einem bestimmten Zeitfenster übermäßig viele Bauelemente für einen [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor]] hergestellt werden, was zu Stress und Fehlentwicklung von Zellen führen kann.<ref name="PMID29129316">M. A. Gillentine, J. Yin, A. Bajic, P. Zhang, S. Cummock, J. J. Kim, C. P. Schaaf: ''Functional Consequences of CHRNA7 Copy-Number Alterations in Induced Pluripotent Stem Cells and Neural Progenitor Cells.'' In: ''[[American Journal of Human Genetics]].'' Band 101, Nummer 6, Dezember 2017, S.&nbsp;874–887, {{DOI|10.1016/j.ajhg.2017.09.024}}, PMID 29129316, {{PMC|5812918}}.</ref><ref name="PMID26095975">M. A. Gillentine, C. P. Schaaf: ''The human clinical phenotypes of altered CHRNA7 copy number.'' In: ''Biochemical pharmacology.'' Band 97, Nummer 4, Oktober 2015, S.&nbsp;352–362, {{DOI|10.1016/j.bcp.2015.06.012}}, PMID 26095975, {{PMC|4600432}} (Review).</ref>

Viele Entwicklungsstörungen, wie etwa Störungen im [[Autismusspektrum]], sind häufig durch Kopienzahlvariationen bedingt – oft durch mehrere gleichzeitig an verschiedenen Orten.<ref name="PMID29325621">G. Ramaswami, D. H. Geschwind: ''Genetics of autism spectrum disorder.'' In: ''Handbook of clinical neurology.'' Band 147, 2018, S.&nbsp;321–329, {{DOI|10.1016/B978-0-444-63233-3.00021-X}}, PMID 29325621 (Review), [https://escholarship.org/content/qt9zn03530/qt9zn03530.pdf PDF].</ref><ref name="PMID29574884">M. Woodbury-Smith, S. W. Scherer: ''Progress in the genetics of autism spectrum disorder.'' In: ''Developmental medicine and child neurology.'' Band 60, Nummer 5, 05 2018, S.&nbsp;445–451, {{DOI|10.1111/dmcn.13717}}, PMID 29574884 (Review) (freier Volltext).</ref>

== Literatur ==
* M. Saitou, O. Gokcumen: ''An Evolutionary Perspective on the Impact of Genomic Copy Number Variation on Human Health.'' In: ''Journal of molecular evolution.'' Band 88, Nummer 1, Januar 2020, S.&nbsp;104–119, {{DOI|10.1007/s00239-019-09911-6}}, PMID 31522275 (Review).
* V. Salpietro, A. Manole, S. Efthymiou, H. Houlden: ''A Review of Copy Number Variants in Inherited Neuropathies.'' In: ''Current genomics.'' Band 19, Nummer 6, September 2018, S.&nbsp;412–419, {{DOI|10.2174/1389202919666180330153316}}, PMID 30258273, {{PMC|6128387}} (Review).
* A. B. Wilfert, A. Sulovari, T. N. Turner, B. P. Coe, E. E. Eichler: ''Recurrent de novo mutations in neurodevelopmental disorders: properties and clinical implications.'' In: ''Genome medicine.'' Band 9, Nummer 1, 11 2017, S.&nbsp;101, {{DOI|10.1186/s13073-017-0498-x}}, PMID 29179772, {{PMC|5704398}} (Review).
* {{AWMF|http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/078-015.html|Humangenetische Diagnostik und Genetische Beratung|S2k|[[Deutsche Gesellschaft für Humangenetik|Deutschen Gesellschaft für Humangenetik]]|31. Dezember 2018}}.

== Weblinks ==
* [https://www.medizin.uni-halle.de/index.php?id=4410&L=1%27andchar%28124%29%20user%20char%28124%29%3D0and%27%27%3D%27 Universitätsklinikum Halle (Saale) - Institut für Humangenetik: ''Array-CGH-Diagnostik''] (Methode und Anwendung der Bestimmung von Kopienzahlvariationen, CNV).
* [http://projects.tcag.ca/variation/ Database of Genomic Variants]
* [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar/ Database of Genomic Structural Variation]
* [http://www.1000genomes.org/ A Deep Catalog of Human Genetic Variation by the 1000 Genomes Project]
* [http://www.gfhev.de/de/beratungsstellen/beratungsstellen.php Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e.&nbsp;V.: Verzeichnis genetischer Beratungsstellen]

== Einzelnachweise ==
<references/>

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{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Genetik]]