Quelltext der Seite Camptothecin

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel      = [[Datei:Camptothecin 200.svg|Strukturformel von Camptothecin]]
| Name                = Camptothecin
| Andere Namen        = (''S''-)4-Ethyl-4-hydroxy-1''H''-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-''b'']chinolin-3,14-(4''H'',12''H'')-dion ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel        = C<sub>20</sub>H<sub>16</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>
| CAS                 = {{CASRN|7689-03-4}}
| EG-Nummer           = 616-407-7
| ECHA-ID             = 100.113.172
| PubChem             = 24360
| ChemSpider          = 22775
| DrugBank            = DB04690
| ATC-Code            = 
| Wirkstoffgruppe     = [[Zytostatikum]]
| Beschreibung        = hellgelbe Nadeln<ref name="römpp">{{RömppOnline |ID=RD-03-00268 |Name=Camptothecin |Abruf=2021-07-19}}</ref>
| Molare Masse        = 348,36 g·[[mol]]<sup>−1</sup>
| Aggregat            = fest
| Dichte              = 
| Schmelzpunkt        = 260 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="Sigma"/>
| Siedepunkt          = 
| pKs                 = 
| Löslichkeit         = *löslich in [[Trichlormethan]]/[[Methanol]]-Gemisch (8:2)<ref name="römpp" />
*sehr wenig wasserlöslich<ref name="römpp" />
| Quelle GHS-Kz       = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|C9911|Name=(S)-(+)-Camptothecin|Abruf=2025-07-24}}</ref>
| GHS-Piktogramme     = {{GHS-Piktogramme-klein|06|08}}
| GHS-Signalwort      = Gefahr
| H                   = {{H-Sätze|301|340}}
| EUH                 = {{EUH-Sätze|-}}
| P                   = {{P-Sätze|202|264|280|301+310|405|501}}
| Quelle P            = <ref name="Sigma"/>
| ToxDaten            = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=153 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Sigma"/> }}
}}

{{Belege fehlen|Große Abschnitte des Textes sind unbelegt, beispielsweise Teile der Abschnitte Wirkungsweise und Vorkommen, sowie der Abschnitt Derivate}}

'''Camptothecin''' ist ein natürlich im Chinesischen Glücksbaum (''[[Camptotheca acuminata]]'') vorkommendes [[Alkaloide|Alkaloid]]. Die Substanz wurde 1966 im Rahmen eines [[Screening]]s nach in der Natur vorkommenden potenziellen [[Krebs (Medizin)|Krebs]]-Therapeutika von [[Monroe E. Wall]] und [[Mansukh C. Wani]] entdeckt.<ref name="M.E. Wall_1966">{{cite journal |author=M. E. Wall, M. C. Wani, C. E. Cook, K. H. Palmer, A. I. McPhail, G. A. Sim |date=1966 |title=Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from camptotheca acuminate |journal=[[Journal of the American Chemical Society|J. Am. Chem. Soc]] |volume=88 |pages=3888–3890 |doi=10.1021/ja00968a057 |language=en}}</ref>

Camptothecin wirkt [[Zytotoxisch|zelltoxisch]]; das pentacyclische [[Chinolin-Alkaloide|Chinolin-Alkaloid]] bildet ein planares Ringsystem und besteht aus einem [[Chinolin|Chinolin-Bicyclus]] sowie einem teilhydrierten [[Indolizin]]-Doppelring, an den ein weiterer [[Tetrahydropyran]]-Ring [[Anellierung|anelliert]] ist. Das Chinolinalkaloid Camptothecin hemmt das [[Enzym]] [[Topoisomerase I]] und zeigte in [[Klinische Studie|klinischen Studien]] eine [[Zytostatikum|zytostatische]] Wirksamkeit. Aufgrund ungünstiger physikochemischer und pharmakologischer Eigenschaften findet Camptothecin jedoch keine Anwendung in der Krebstherapie. Weiterentwicklungen des Camptothecins, [[Topotecan]] und [[Irinotecan]], sind für die Behandlung maligner Tumoren zugelassen.

Die [[Totalsynthese]] gelang 1972 [[Ekkehard Winterfeldt]].

== Vorkommen ==
[[Datei:CancerTree.jpg|mini|links|''Camptotheca acuminata'']]
Camptothecin wird aus der Rinde und Wurzeln, den Samen und aus dem Holz, sowie auch (jungen) Blättern von ''[[Camptotheca acuminata]]'' dem Chinesischen Glücksbaum, einem zu den [[Tupelogewächse]]n (Nyssaceae) gehörenden [[Volksrepublik China|chinesischen]] Baum, isoliert. Auch in den übrigen Teilen dieser Pflanze kann das Alkaloid nachgewiesen werden. Der höchste Camptothecingehalt ist in den jungen Blättern und Blütenknospen enthalten. Etwas geringer ist der Alkaloidgehalt in den Früchten und Samen, Wurzeln und in der Rinde.

Abgesehen von seinem Vorkommen in ''Camptotheca acuminata'' konnte Camptothecin sporadisch bei einzelnen Vertretern kaum miteinander verwandter Familien innerhalb der [[Samenpflanzen]] nachgewiesen werden. So gelang ein positiver Nachweis in ''[[Pyrenacantha klaineana]]'', ''[[Merrilliodendron megacarpum]]'', ''[[Nothapodytes foetida]]'' ([[Icacinaceae]]), ''[[Ophiorrhiza]] spp.'' ([[Rubiaceae]]) sowie ''[[Tabernaemontana alternifolia]]'' (Syn.: ''Ervatamia heyneana'') und ''[[Mostuea brunonis]]'' ([[Gelsemiaceae]]). Camptothecin kann darüber hinaus auch in [[Wurzelkultur]]en, sogenannten ''Hairy Root Cultures'', von ''Camptotheca acuminata'' oder ''Ophiorrhiza pumila'' produziert werden.<ref name="pmid15474560">{{cite journal |author=A. Lorence, C. L. Nessler |date=2004 |title=Camptothecin, over four decades of surprising findings |journal=Phytochemistry |volume=65 |issue=20 |pages=2735–2749 |doi=10.1016/j.phytochem.2004.09.001 |pmid=15474560 |language=en}}</ref>

== Biosynthese ==
Wenngleich Camptothecin keine [[Indol]]struktur, sondern eine [[Chinolin]]struktur besitzt, gehört Camptothecin [[Biogenese|biogenetisch]] zu den [[Iridoide Indolalkaloide|iridoiden Indolalkaloiden]]. Wie alle Vertreter dieser Gruppe leitet sich auch Camptothecin von der [[Aminosäure]] [[Tryptophan]] und dem [[Loganin]] ab, welches dem [[Terpen]]stoffwechsel entstammt.<ref name="römpp" /> Nach der intermediären Bildung von [[Strictosidin]] und enzymatischer [[Oxidation]] des vom Loganin stammenden Rings E erfolgt eine [[Umlagerung]] zum Camptothecin als Endprodukt der Biosynthese.<ref name="pmid14657405">{{cite journal |author=Y. Yamazaki, M. Kitajima, M. Arita et al. |date=2004 |title=Biosynthesis of camptothecin. In silico and in vivo tracer study from &#91;1-13C&#93;glucose |journal=Plant Physiol |volume=134 |issue=1 |pages=161–170 |doi=10.1104/pp.103.029389 |pmid=14657405 |pmc=316296 |language=en}}</ref>

== Pharmakologie ==
=== Wirkmechanismus ===
[[Datei:Camptothecin binding.svg|mini|300px|Bindung von Camptothecin an Aminosäurereste der Topoisomerase I und an die DNA]]
Camptothecin ist ein Hemmstoff der Topoisomerase I, deren physiologische Funktion darin besteht, den Scherungsstress des DNA-Doppelstranges zu mindern. Diese hemmende Wirkung vermittelt das Alkaloid über eine gleichzeitige Anbindung an die Topoisomerase I und an die an das Enzym gebundene [[DNA]] mit Hilfe von [[Wasserstoffbrückenbindung]]en. An der Interaktion mit der Topoisomerase I ist einerseits insbesondere der Ring E des Camptothecins, der mit den [[Aminosäure]]resten [[Asparaginsäure]]-533 und [[Arginin]]-364 des Enzyms interagiert, beteiligt. Andererseits ist der [[Lactam]]-[[Sauerstoff]] des Rings D für eine Wechselwirkung mit der DNA, die vorrangig über [[Cytosin]]-Gruppen in Position +1 erfolgt, verantwortlich.<ref name="D.J.Adams_2005">{{cite journal |author=D. J. Adams, M. L. Wahl, J. L. Flowers, B. Sen, M. Colvin, M. W. Dewhirst, G. Manikumar,  M. C. Wani |date=2005 |title=Camptothecin analogs with enhanced activity against human breast cancer cells. II. Impact of the tumor pH gradient |journal=[[Cancer Chemotherapy and Pharmacology]] |volume=57 |issue=2 |pages=145–154 |doi=10.1007/s00280-005-0008-5 |language=en}}</ref><ref name="M.R.Redinbo_1998">{{cite journal |author=M. R. Redinbo, L. Stewart, P. Kuhn, J. J. Champoux, W. G. J. Hol |date=1998 |title=Crystal structure of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA |journal=[[Science]] |volume=279 |pages=1504–1513 |doi=10.1126/science.279.5356.1504 |language=en}}</ref> Damit stabilisiert Camptothecin den Topoisomerase-I-DNA-Komplex und verhindert somit den Wiederverschluss (Re-[[Ligation]]) der DNA nach deren Entwindung. Da die DNA nicht wieder verschlossen wird, sind nicht nur Einzelstrangbrüche, sondern als Folge auch Doppelstrangbrüche möglich. Diese führen zum programmierten Zelltod (Apoptose). Die Wirksamkeit von Camptothecin ist auf die [[S-Phase]] des [[Zellzyklus]], in der auch die DNA-Synthese stattfindet, beschränkt.

== Chemie ==
=== Stereochemie ===
Camptothecin ist ein [[Chiralität (Chemie)|chiraler]] [[Arzneistoff]] mit einem [[Stereozentrum]] in Position 20 im Ring E. Für seine pharmakologische Wirkung ist eine ''S''-Konfiguration essenziell; ''R''-Camptothecin ist pharmakologisch inaktiv.

=== Struktur-Wirkungsbeziehungen ===
[[Datei:Camptothecin numbering.svg|mini|200px|Nummerierung des Camptothecins]]
Um die zytostatische Wirksamkeit des Camptothecins zu optimieren und zugleich seine unerwünschten pharmakologischen und physikochemischen Eigenschaften zu reduzieren, wurden zahlreiche Modifikationen an der Molekülstruktur vorgenommen. Als essenziell für eine zytostatische Wirksamkeit haben sich die ''S''-konfigurierte [[Hydroxygruppe]] in Position 20, das [[2-Pyridon]]element im Ring D, die [[Lacton]]struktur im Ring E und die weitgehende Planarität des gesamten Ringsystems herausgestellt. Änderungen dieser Parameter führen zu einem drastischen Wirkungsverlust.<ref name="pmid">{{cite journal |author=R. P. Verma, C. Hansch |date=2009 |title=Camptothecins: a SAR/QSAR study |journal=Chem. Rev |volume=109 |issue=1 |pages=213–235 |doi=10.1021/cr0780210 |language=en}}</ref>

==== Ringsystem A/B ====
Die am meisten versprechenden Veränderungen der Molekülstruktur des Camptothecins betreffen die [[Substituent]]en an den Ringen A und B. Diese spielen auch bei den therapeutisch eingesetzten Camptothecinderivaten Irinotecan und Topotecan die entscheidende Rolle. Eine Mono- oder Disubstitution an den Positionen 9 und 10 mit elektronenreichen Substituenten, wie OH-, [[Amine|NH<sub>2</sub>]]- oder [[Halogen]]gruppen, führt ebenso wie eine Monosubstitution an Position 11 zu einer Wirkungssteigerung. Eine Disubstitution in den Positionen 10 und 11 ist hingegen mit einem Wirkungsverlust verbunden. Als eine Ausnahme von dieser Regel sind die hexazyklischen Camptothecinderivate wie beispielsweise [[Lurtotecan]] anzusehen, die an den Positionen 10 und 11 über [[Methylendioxygruppe|Methylendioxy]]- oder [[Ethylendioxygruppe|Ethylendioxy-Gruppen]] miteinander verbunden sind und eine gesteigerte Topoisomerase-I-hemmende Wirkung besitzen. Eine Substitution an Position 12 ist generell mit einem drastischen Wirkungsverlust verbunden. Über den Substituenten in Position 7 lässt sich die Löslichkeit und die Affinität zur DNA modulieren.

==== Ringsystem C/D ====
Deutlich kritischer als die beschriebenen Substitutionen am Chinolinringsystem sind die Substitutionen an den Ringen C und D. Substitutionen in den Positionen 5 und 14 führen im Allgemeinen zu einer Reduktion der Topoisomerase-I-inhibitorischen Wirksamkeit.

==== Ringsystem E ====
Wesentlich mehr Modifikationen erlaubt der Ring E. Ein Austausch der Hydroxygruppe gegen eine Amino- oder Halogengruppe in Position 20, die mit der Lactongruppe über eine intramolekulare Wasserstoffbrückenbindung interagiert und die für die relative Instabilität des Lactonrings verantwortlich ist, führt zu einem Wirkungsverlust. Die Hydroxygruppe in Position 20 wird zudem als essenzieller Protonendonator für eine Interaktion mit der Topoisomerase I über intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen angesehen. Eine Veresterung dieser Gruppe, wie im Fall der Polymerkonjugate [[Protecan]] und [[Pegamotecan]], führt zu [[Prodrug]]s mit erhöhter Stabilität des Lactonrings, reduzierter ''[[In vitro|In-vitro]]''-Zytotoxizität und ggf. erhöhter ''[[In vivo|In-vivo]]''-Tumoraktivität.<ref name="pmid16842195">{{cite journal |author=Q. Y. Li, Y. G. Zu, R. Z. Shi, L. P. Yao |date=2006 |title=Review camptothecin: current perspectives |journal=Curr. Med. Chem |volume=13 |issue=17 |pages=2021–2039 |doi=10.2174/092986706777585004 |pmid=16842195 |url=https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cmc/2006/00000013/00000017/art00005 |language=en}}</ref> Alternativ dazu hat eine Ringerweiterung unter Bildung eines β-Hydroxylactons nicht nur eine Erhöhung der physikochemischen Stabilität, sondern auch eine Steigerung der Topoisomerase-I-hemmenden Wirkung zur Folge.<ref name="pmid10383158">{{cite journal |author=L. Lesueur-Ginot, D. Demarquay, R. Kiss et al. |date=1999 |title=Homocamptothecin, an E-ring modified camptothecin with enhanced lactone stability, retains topoisomerase I-targeted activity and antitumor properties |journal=Cancer Res. |volume=59 |issue=12 |pages=2939–2943 |pmid=10383158 |language=en}}</ref>

=== Derivate ===
Ausgehend vom Camptothecin wurden durch strukturelle Modifikationen neue Arzneistoffe (z.&nbsp;B. [[Atiratecan]]) entwickelt, die in klinischen Studien getestet wurden und, wie im Falle von Topotecan und Irinotecan, zur Chemotherapie maligner Tumoren zugelassen wurden. Die strukturellen Modifikationen betreffen insbesondere die Substituenten des Chinolin-Ringsystems. Topotecan ist als ein Second-Line-Therapeutikum von [[Ovarialkarzinom]]en und des [[Kleinzelliges Bronchialkarzinom|kleinzelligen Bronchialkarzinoms]] zugelassen. Irinotecan besitzt eine Zulassung als First-Line-Therapeutikum in Kombination mit den Standardtherapeutika [[5-Fluoruracil]] und [[Folinsäure]] zur Behandlung des [[Kolonkarzinom]]s. Lurtotecan und Exatecan wurden in klinischen der Phasen II und III getestet.

Veresterungen der Hydroxygruppe in Position 20 und Verknüpfung mit [[Polyethylenglycol]] (PEG) führen zu Polymerkonjugaten, die zur gezielten Wirkstofffreisetzung am Wirkort ([[Drug Targeting]]) eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind die in der klinischen Erprobung befindlichen Arzneistoffe Pegamotecan und Protecan.

<gallery>
Topotecan.svg|Topotecan
Irinotecan.svg|Irinotecan
Exatecan.png|Exatecan
Lurtotecan.png|Lurtotecan
</gallery>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Alkaloid]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Chinolin]]
[[Kategorie:Pyridinon]]
[[Kategorie:Dihydropyran]]
[[Kategorie:Alpha-Hydroxycarbonsäureester]]
[[Kategorie:Lacton]]