Quelltext der Seite Aquaporine

{{Infobox Protein
| Name            = 
| Bild            = Aquaporin-Sideview.png
| Bild_legende    = Bänderdarstellung des AQP1
| PDB             = <!-- {{PDB2|1YY1}}, {{PDB2|ABCD}} -->
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| Symbol          = MIP
| AltSymbols = AQP1, AQP2, AQP3
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| TCDB            = 1.A.8
| TranspText      = MIP/Aquaporin-Familie
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| Orthologe       = 
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[[Datei:Aquaporin Z.png|mini|Darstellung eines Aquaporin-Kanals (aufgeschnitten). Die Pore in der Mitte des Homotetramers leitet kein Wasser.]]
'''Aquaporine''' ('''AQP''') sind Proteine, die Kanäle in der [[Zellmembran]] bilden, um den Durchtritt von [[Wasser]] und einigen weiteren Molekülen zu erleichtern ([[Membrantransport]]). Sie werden daher auch '''Wasserkanäle''' genannt. Aquaporine kommen in allen Lebewesen mit Zellmembran vor; sie wurden in [[Archaeen]], [[Bakterien]] und [[Eukaryoten]] gefunden.

Da [[Biomembran]]en in ihrem Inneren wasserabweisend ([[hydrophob]]) sind, ist ihre Leitfähigkeit für Wassermoleküle sehr gering. Die Wasserleitfähigkeit eines Aquaporinkanals beträgt dagegen bis zu 3 Milliarden Moleküle pro Sekunde.<ref>{{Literatur |Autor=Frings, Stephan, Möhrlen, Frank |Titel=Tier- und Humanphysiologie Eine Einführung |Auflage=5., überarb. u. aktualisierte Aufl. 2015 |Verlag=Springer Berlin Heidelberg |Ort=Berlin, Heidelberg |Datum=2015 |ISBN=978-3-662-43942-5}}</ref> Die Proteinfamilie der Aquaporine wird in so genannte gewöhnliche Aquaporine und Aquaglyceroporine unterteilt. Gewöhnliche Aquaporine sind reine Wasserkanäle. Aquaglyceroporine leiten zusätzlich kleine Organische Moleküle wie [[Glycerin]] oder [[Harnstoff]]. Unter [[Physiologie|physiologischen]] Bedingungen treten Aquaporine als [[Tetramer]] auf, d.&nbsp;h. vier Aquaporinkanäle sind als eine Einheit in eine biologische Membran eingebaut.

== Geschichtliches ==
Die Tatsache, dass Wasser durch Zellmembranen transportiert werden kann, ist schon lange bekannt. Die ersten Mutmaßungen und Diskussionen über den Mechanismus reichen in die Mitte des 19. Jahrhunderts zurück (u.&nbsp;a. Ernst Wilhelm Brücke war daran beteiligt). Nach der Entdeckung der [[Doppellipidschicht]] in Plasmamembranen in den späten [[1920er]] Jahren ging man von der einfachen [[Diffusion]] von Wasser durch die Zellmembran aus, konnte aber nicht die stark unterschiedlichen Permeabilitäten verschiedener Zellen erklären. In den [[1970er]] Jahren wurde u.&nbsp;a. von Arthur Solomon, Robert Macey und Alan Finkelstein aufgrund biophysikalischer Modelle die Existenz von spezifischen Wasserkanälen postuliert. Das Problem der Identifikation ist recht komplex: Wasser ist überall vorhanden und es lässt sich nicht durch photosensible Seitenketten modifizieren. Auch Versuche einer genetischen [[Klonierung]] der entsprechenden Proteine führte nicht zum Erfolg.

Erst Anfang der [[1990er]] Jahre gelang es der Arbeitsgruppe um [[Peter Agre]], ein schon aus früheren Untersuchungen an Rhesus-Blutgruppenantigenen bekanntes Protein (CHIP28, ''channel-forming integral protein 28'') mit bis dahin unbekannter Funktion als den gesuchten Wasserkanal zu identifizieren. Sie nannten dieses Protein dann Aquaporin-1 (AQP1). 2003 erhielt er für seine Forschungen auf dem Gebiet der Aquaporine den [[Nobelpreis für Chemie]].<ref>{{Nobel-ch|2003|Peter Agre}}</ref>
Bis heute sind eine ganze Reihe von Aquaporinen beim Menschen, bei Tieren, Pflanzen<ref name="K1">[[Ralf Kaldenhoff|Kaldenhoff]], R., A. Kolling, and G. Richter, A Novel Blue Light-Inducible and Abscisic Acid-Inducible Gene of Arabidopsis-Thaliana Encoding An Intrinsic Membrane-Protein. Plant Molecular Biology, 1993. 23(6): p. 1187–1198.</ref> und Bakterien identifiziert worden.

== Struktur ==
[[Datei:AQP1.png|mini|Membranorientierung des AQP1-Proteins.]]
Alle bekannten Aquaporine weisen eine ähnliche Struktur und [[Aminosäuresequenz]] auf. Die [[Primärstruktur]] von AQP1 besteht aus 268 [[Aminosäure]]n.<ref>{{UniProt|P29972}}</ref> Diese bilden sechs [[α-Helix|α-Helices]], welche die Membran durchspannen ([[integrales Membranprotein]]). Miteinander verbunden sind die Helices über die Schleifen (''Loops'') A bis E. Eine besondere Rolle spielen die Loops B und E, welche jeweils eine kurze Helix bilden, die von beiden Seiten bis zur Mitte in die Membran eintauchen. Auf jedem der beiden Loops, am Ende der beiden kurzen [[Helix|Helices]], befindet sich ein charakteristisches Strukturmotiv, bestehend aus drei Aminosäuren (N–P–A, [[Asparagin]]–[[Prolin]]–[[Alanin]]), welches wesentlich zur Selektivität des Wasserkanals beiträgt. Jeder der beiden Loops bildet eine Halbpore, die zusammen einen Wasserkanal ergeben (''Hour-Glass-Model'', ''Sanduhrmodell''). Der Kanal ist in der Mitte am engsten (0,3&nbsp;nm), an den beiden Öffnungen beträgt der Durchmesser 2&nbsp;nm. Die [[Carboxyterminal|carboxy]]- und [[aminoterminal]]en Enden des [[Membranprotein]]s liegen im Zellinneren. In biologischen Membranen bilden Aquaporine Homotetramere, das heißt, dass sich vier einzelfunktionelle Porenproteine aneinanderlagern.

== Funktion ==
Wasser kann nur in begrenztem Maße durch die Doppellipidschicht der Zellmembran diffundieren. Zellen mit sehr hoher Wasserpermeabilität, wie die [[Proximale Tubuluszelle|renalen Tubuluszellen]], sezernierende Zellen der [[Speicheldrüse]]n oder [[Erythrozyten]], sowie [[Photosynthese|Fotosynthese]] betreibende Zellen benötigen für den raschen Wasseraustausch die Hilfe von Wasserkanälen. Der Unterschied zwischen Diffusion und kanalvermittelter Permeabilität ist erheblich. Diffusion ist ein Prozess, der mit geringer Kapazität in beide Richtungen durch die Membran aller Zellen abläuft. Beim Vorhandensein von spezifischen Wasserkanälen kann das Wasser fast ungehindert in Richtung des osmotischen Gradienten wandern. Die Aquaporine sind keine Pumpen oder Austauscher und zum Transport wird keine metabolische Energie verbraucht. Der Kanal arbeitet bidirektional, d.&nbsp;h. Wassermoleküle können den Kanal in beide Richtungen durchqueren. Während die Diffusion durch die Membranen nicht blockiert werden kann, können die Aquaporine durch Moleküle, die deren Poren verstopfen, blockiert und damit der Wasserfluss unterbrochen werden. Einige Aquaporine können durch Quecksilberverbindungen, die kovalent an eine Cystein-Seitenkette in der Pore binden, verstopft werden.

=== Protonenblockade ===
Aquaporine sind hochgradig selektiv. Insbesondere verhindern sie die Leitung von [[Proton (Chemie)|Protonen]] über die Membran, damit der für jede Zelle lebenswichtige [[Protonengradient]] nicht zerstört wird. (Der Protonengradient wird genutzt, um Transportvorgänge zu ermöglichen – siehe z.&nbsp;B. [[ATPasen]]). Dies ist nicht selbstverständlich, da Wasser in der flüssigen Phase nicht als Einzelmolekül vorliegt, sondern als ein über [[Wasserstoffbrückenbindung]]en zusammenhängendes Netzwerk. Entlang dieser Wasserstoffbrücken können Protonen von Molekül zu Molekül ''hüpfen'' ([[Grotthuss-Mechanismus]]).

Wie das ''Hüpfen'' der Protonen durch den Kanal verhindert wird, ist Gegenstand aktueller Forschung. Von Bedeutung scheint zu sein, dass Aquaporine aufgrund ihrer Struktur eine [[Elektrostatik|elektrostatische]] Barriere in der Mitte des Kanals bilden. Dies hat zur Folge, dass die polaren Wassermoleküle mit ihrem partial negativ geladenen [[Sauerstoff]] meist in Richtung der Kanalmitte orientiert sind, während die partial positiv geladenen Wasserstoffe meist zu den Kanalausgängen orientiert sind. Frühe Arbeiten (2002) vermuteten daher, dass durch die Orientierung der Wassermoleküle der Grotthuss-Mechanismus unterbrochen wird.

Neuere Arbeiten bezweifeln diese Interpretation und stellen die energetische Barriere, die das Proton entlang des Kanals überwinden muss, in den Vordergrund. Gegenstand der aktuellen Debatte (Stand Juli 2007) ist der Ursprung der energetischen Barriere. Während einige Wissenschaftler die vom Protein erzeugte elektrostatische Barriere in den Vordergrund rücken, heben andere hervor, dass das Protein die Solvatationshülle eines Protons/[[Oxoniumion]]s in Wasser nicht ersetzen kann.

=== Inhibition ===
Aquaporin-1 wird von [[Quecksilber]]-, [[Gold]]- oder [[Silber]]ionen [[Inhibitor|inhibiert]] (gehemmt).<ref>Macey RI, Farmer RE. Inhibition of water and solute permeability in human red cells (1970) Biochim Biophys Acta. 1970 Jul 7;211(1): p. 104-106.</ref> Dabei bindet das Ion an ein [[Cystein]] im Poreneingang und blockiert damit den Wasserfluss. Diese [[Ion]]en binden nicht spezifisch an Aquaporin-1 und sind daher toxisch. Die Entdeckung eines nicht-toxischen Inhibitors wurde im Jahr 2009 veröffentlicht, es handelt sich um ein Derivat des [[Schleifendiuretika|Schleifendiuretikums]] [[Bumetanid]] und wurde in der Publikation als AqB013 bezeichnet.<ref>{{Literatur |Autor=Elton Migliati, Nathalie Meurice, Pascale DuBois, Jennifer S. Fang, Suma Somasekharan |Titel=Inhibition of Aquaporin-1 and Aquaporin-4 Water Permeability by a Derivative of the Loop Diuretic Bumetanide Acting at an Internal Pore-Occluding Binding Site |Datum=2017-05-23 |Seiten=105–112 |DOI=10.1124/mol.108.053744 |PMC=2701455 |PMID=19403703}}</ref> Dieser Stoff zeigte eine antagonistische Wirkung gegen das Aquaporin-1 und -4. Die Suche nach weiteren spezifischen Aquaporininhibitoren ist Gegenstand aktueller Forschung.

=== Erleichterte zelluläre Wasserdiffusion bei Pflanzen ===
Die Funktion der Aquaporine in Pflanzenzellen konnten als Komponenten der erleichterten zellulären Wasserdiffusion<ref>Kaldenhoff, R., A. Kolling, J. Meyers, U. Karmann, G. Ruppel, and G. Richter, The blue light-responsive AthH2 gene of Arabidopsis thaliana is primarily expressed in expanding as well as in differentiating cells and encodes a putative channel protein of the plasmalemma. The Plant journal : for cell and molecular biology, 1995. 7(1): p. 87-95</ref><ref name="K3">Biela, A., K. Grote, B. Otto, S. Hoth, R. Hedrich, and R. Kaldenhoff, The Nicotiana tabacum plasma membrane aquaporin NtAQP1 is mercury-insensitive and permeable for glycerol. The Plant journal : for cell and molecular biology, 1999. 18(5): p. 565-70.</ref><ref>Siefritz, F., M.T. Tyree, C. Lovisolo, A. Schubert, and R. Kaldenhoff, PIP1 plasma membrane aquaporins in tobacco: from cellular effects to function in plants. Plant Cell, 2002. 14(4): p. 869-76.</ref> charakterisiert werden und deren Vorkommen konnte in pflanzlichem Gewebe nachgewiesen werden<ref>Otto, B. and R. Kaldenhoff, Cell-specific expression of the mercury-insensitive plasma-membrane aquaporin NtAQP1 from Nicotiana tabacum. Planta, 2000. 211(2): p. 167-72.</ref><ref>Otto, B., N. Uehlein, S. Sdorra, M. Fischer, M. Ayaz, X. Belastegui-Macadam, M. Heckwolf, M. Lachnit, N. Pede, N. Priem, A. Reinhard, S. Siegfart, M. Urban, and R. Kaldenhoff, Aquaporin tetramer composition modifies the function of tobacco aquaporins. Journal of Biological Chemistry, 2010. 285(41): p. 31253-60</ref>. Eine bestimmte Aquaporin-Protein-Klasse führt zur erleichterten Diffusion von CO<sub>2</sub> in pflanzlichem Gewebe und Zellen bzw. Chloroplasten.<ref>Uehlein, N., C. Lovisolo, F. Siefritz, and R. Kaldenhoff, The tobacco aquaporin NtAQP1 is a membrane CO<sub>2</sub> pore with physiological functions. Nature, 2003. 425(6959): p. 734-7.</ref><ref>Uehlein, N., B. Otto, D. Hanson, M. Fischer, N. McDowell, and R. Kaldenhoff, Function of Nicotiana tabacum aquaporins as chloroplast gas pores challenges the concept of membrane CO<sub>2</sub> permeability. Plant Cell, 2008. 20(3): p. 648-57.</ref><ref>Flexas, J., M. Ribas-Carbo, D.T. Hanson, J. Bota, B. Otto, J. Cifre, N. McDowell, H. Medrano, and R. Kaldenhoff, Tobacco aquaporin NtAQP1 is involved in mesophyll conductance to CO<sub>2</sub> in vivo. Plant Journal, 2006. 48(3): p. 427-39.</ref><ref>Heckwolf, M., D. Pater, D.T. Hanson, and R. Kaldenhoff, The Arabidopsis thaliana aquaporin AtPIP1;2 is a physiologically relevant CO transport facilitator. The Plant journal : for cell and molecular biology, 2011. 67(5): p. 795-804.</ref>

== Bedeutung ==
Von physiologischer Bedeutung sind die Aquaporine vor allem in Geweben, in denen ein hoher physiologischer Fluss vorkommt, z.&nbsp;B. beim Aufbau des [[Turgor]]drucks in Pflanzenzellen.<ref>Verkman AS. (2002): ''Aquaporin water channels and endothelial cell function.'' In: ''J. Anat.'' 200(6):617-627. PMID 12162729, {{PMC|1570747}}</ref>
* Bei [[Säugetiere|Säugern]] regulieren die Aquaporine den Wasserhaushalt der roten Blutkörperchen ([[Erythrozyt]]en) und der Zellen in [[Niere]], [[Augenlinse]], [[Gehirn]], und Schnecke des [[Innenohr]]es.
* Bei Lebergallengängen und [[Gallenblase]] sind Aquaporine für die Konzentration und Sekretion der [[Galle]]nflüssigkeit zuständig.
* Im [[Zentralnervensystem]] enthalten Zellen, die die Hirn-Rückenmarksflüssigkeit abgeben, Wasserkanäle. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der [[Blut-Hirn-Schranke]] und treten dort in Form orthogonaler Zusammenschlüsse auf, die OAP's (''orthogonal arrays of particles'') genannt werden.
* In den Zellen der [[Blutkapillare]]n regeln sie Ein- und Austritt der [[extrazellulär]]en Flüssigkeit.
* In den [[Lungenbläschen]] sorgen sie für den zum Gasaustausch notwendigen Flüssigkeitsfilm.
* In [[Pflanzen]] und [[Chloroplasten]] sorgen sie für erleichterte Diffusion.

Fehlfunktionen der Aquaporine sind für Krankheiten wie ''[[Diabetes insipidus]] renalis'', [[Grauer Star]], [[Glaukom]] (Grüner Star) und [[Hörverlust|Gehörverlust]] verantwortlich. Antikörper gegen Aquaporin 4 verursachen im Zentralnervensystem die [[Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen]]. Außerdem spielen Aquaporine beim Auftreten eines [[Hirnödem]]s nach einem [[Schädel-Hirn-Trauma]] eine Rolle.

Bei der [[Dialyse|Peritonealdialyse]] werden überschüssiges Wasser und Stoffwechselabfallprodukte durch Diffusion durch die [[Peritonealraum|peritoneale]] Membran in die Dialyseflüssigkeit entfernt. Klinisch bestehen individuell große Unterschiede in der Transportleistung, was teilweise durch Varianten des AQP1-[[Promotor (Genetik)|Promotors]], erklärt werden kann. AQP1 kodiert Aquaporin-1, welches den Wassertransport in Erythrozyten reguliert und auch in Endothelzellen, welche an der peritonealen Membran liegen, reichlich vorkommt.<ref>{{Literatur |Autor=O. Devuyst, S. Nielsen, J. P. Cosyns, B. L. Smith, P. Agre |Titel=Aquaporin-1 and endothelial nitric oxide synthase expression in capillary endothelia of human peritoneum |Sammelwerk=The American Journal of Physiology |Band=275 |Nummer=1 |Datum=1998-07 |ISSN=0002-9513 |DOI=10.1152/ajpheart.1998.275.1.H234 |PMID=9688919 |Seiten=H234–242 }}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Johann Morelle, Céline Marechal, Zanzhe Yu, Huguette Debaix, Tanguy Corre |Titel=AQP1 Promoter Variant, Water Transport, and Outcomes in Peritoneal Dialysis |Sammelwerk=New England Journal of Medicine |Band=385 |Nummer=17 |Datum=2021-10-21 |ISSN=0028-4793 |DOI=10.1056/NEJMoa2034279 |Seiten=1570–1580 }}</ref>

== Nomenklatur ==
* Aquaporine tierischer Herkunft sind einfach durchnummeriert (AQP1, AQP4). Normalerweise wird noch der entsprechende lateinische Gattungsname vorangestellt, zum Beispiel ''bovAQP1'' (lat. ''bos'', ''bovis'' = Rind).
* Aquaporine pflanzlicher Herkunft werden anders benannt. So bedeutet AtTIP2;1, dass es sich um ein ''tonoplast intrinsic protein'' der (Modell-)Pflanze [[Acker-Schmalwand]] (''Arabidopsis thaliana'') handelt.

== Varianten ==
CHIPs (engl. ''channel-forming integral proteins'') befinden sich in der [[Zellmembran]] von Roten Blutkörperchen und Nierenzellen. In Säugern ist die Dichte von Aquaporinen besonders hoch in Erythrocyten (ca. 200.000 Kanäle pro Zelle) sowie in den [[Proximale Tubuluszell|proximalen Tubuluszellen]] der Niere, die das Wasser bei der Harnbildung resorbieren.

AQP2, das in Zellen der Sammelrohre der Niere vorkommt (daher auch die alte Bezeichnung WCHDs von engl. ''water channels of collecting duct'') wird in [[Vesikel (Biologie)|Vesikeln]] gespeichert. Bei Wassermangel wird von der [[Hypophyse]] das [[Hormon]] [[Vasopressin]] ausgeschüttet. Vasopressin bindet an bestimmte [[Rezeptor (Biochemie)|Membranrezeptoren]] AQP2-haltiger Zellen und setzt eine [[Signalkaskade]] in Gang. Dieses veranlasst die Vesikel, mit der Zellmembran zu verschmelzen, wodurch die Resorption von Wasser aus dem Primärharn um das Zwanzigfache gesteigert wird.

TIPs (engl. ''tonoplast intrinsic proteins'') sind bei Pflanzen in die Membran der [[Vakuole]] integriert und sorgen während des Zellwachstums für die Volumenzunahme der Zelle durch Wasseraufnahme.

PIPs (engl. ''plasma membrane intrinsic proteins'') sind ebenfalls nur bei Pflanzen zu finden und regulieren die Wasserleitung durch die Zellen. Auf diese Weise besteht neben den Wasserleitgefäßen des [[Xylem]]s ein zweites Wassertransportsystem durch die übrigen Pflanzengewebe.

== Nobelpreis ==
[[Roderick MacKinnon]] (Rockefeller-Universität, New York) und [[Peter Agre]] (Johns-Hopkins-Universität, Baltimore) erhielten 2003 den [[Nobelpreis]] für Chemie für ihre Forschungen an Aquaporinen und [[Kaliumkanal|Kalium-Kanälen]].

== Einzelnachweise ==
<references />
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'''Aquaporin''' ist ein integrales [[Membranprotein]], dessen einzige Aufgabe darin besteht, Wasser durch die Zellmembran zu transportieren (Wasserkanal). Aquaporine kommen in allen lebenden Organismen vor (Fachausdruck: es ist [[ubiquitär]]); von Bakterien über Pflanzen bis zum Menschen.

Die Leitfähigkeit des menschlichen Aquaporins liegt bei 3.000.000.000 Wasser-Molekülen pro Sekunde, wobei die [[Aktivierungsenergie]] sehr niedrig ist und der [[Selbstdiffusion]] des Wassers nahe kommt. AQP1 zeigt dagegen keine Leitfähigkeit für [[Protonen]] oder das [[Hydroniumion]], ebenso werden kleine Ionen oder Alkohole nicht durchgelassen.
Daraus wird die Rolle im Aufbau von Protonengradienten deutlich, die für bioenergetische Prozesse benutzt werden.
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== Weblinks ==
* [http://www.mpibpc.mpg.de/groups/de_groot/gallery.html Aquaporine, Animationen und Bilder]
* [http://www.ks.uiuc.edu/Research/aquaporins/ Struktur, Dynamik and Funktion von Aquaporinen]

[[Kategorie:Zellbiologie]]
[[Kategorie:Membrankanal| Aquaporine]]