Tumorantigen

Tumorantigene sind Antigene (engl. antibody generating), die von Krebszellen produziert werden und in der Lage sind, im betroffenen Organismus eine Immunantwort auszulösen. Diese Eigenschaft macht die Tumorantigene zu wichtigen Zielstrukturen in der Krebsimmuntherapie und als Tumormarker in der Diagnostik.<ref name="PMID17161680">A. Dalgleish und H. Pandha: Tumor antigens as surrogate markers and targets for therapy and vaccines. In: Adv Cancer Res 96, 2007, S. 175–190. PMID 17161680 (Review).</ref>

Entstehung und Vorkommen

Die Tumorantigene entstehen als Folge des in Krebszellen veränderten Genoms, beziehungsweise durch eine veränderte Genexpression („An- und Ausschalten“ von Genen). Durch diese Veränderungen können neue körperfremde Genprodukte entstehen oder aber Proteine, die beispielsweise normalerweise nur in der embryonalen Entwicklungsphase vorhanden sind. Häufig werden bestimmte – zum Zeitpunkt der Erkrankung auch in gesunden Zellen des Körpers vorhandene – Proteine in großen Mengen produziert (überexprimiert).

All diese Eigenschaften und Mechanismen führen zu Unterschieden zwischen normalen Zellen und Krebszellen, die allerdings in den beiden letzten Beispielen nicht oft zu einer Immunantwort führen, da es sich nicht um körperfremde Genprodukte handelt.<ref name="dkfz2">dkfz: <templatestyles src="Webarchiv/styles.css" />{{#if:20090831042109

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  }} vom 7. August 2003.</ref>

Die Tumorantigene können sich im Zellplasma oder auf der Zellmembran oder durch erfolgtes Antigen-Shedding frei im extrazellulären Raum befinden. Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt: In die tumorspezifischen Antigene (TSA), auch Neoantigene (neo = „neu“) genannt und die tumorassoziierten Antigene (TAA). Diese Einteilung ist etwas idealisiert, da einige „tumorspezifische“ Antigene später auch in bestimmten normalen Zellen gefunden wurden.

Fast alle bisher bekannten Tumorantigene werden über den MHC-I-Komplex auf der Zellmembran präsentiert.<ref name="kokowski2008">K. Kokowski: Zelluläre Immunantwort gegen die Tumorantigene Muzin und Telomerase bei Patienten mit Mammakarzinom. Dissertation, F U Berlin, 2008.</ref>

Freie Tumorantigene, die durch Antigen-Shedding in den extrazellulären Raum abgegeben werden und dann beispielsweise im Blut zirkulieren, dienen in der Diagnostik häufig als Tumormarker.

Tumorspezifische Antigene (TSA)

Mutationen in den Chromosomen der Krebszellen können dazu führen, dass von der Krebszelle neuartige, dem Körper unbekannte Genprodukte erzeugt werden. Diese Antigene werden als tumorspezifisch bezeichnet, da sie nur von Tumoren produziert werden und von sonst keiner anderen gesunden Körperzelle. Werden diese Genprodukte (Proteine) auf der Zellmembran über den Haupthistokompatibilitätskomplex der Außenwelt der Zelle präsentiert, so kann die entsprechende Krebszelle vom Immunsystem als „fremd“ erkannt und vernichtet werden.<ref name="hoepner2008">S. Höpner: Charakterisierung einer hABL-spezifischen CD4+-T-Zellantwort und die Anwendung des AdEtOH als Katalysator der Peptidbeladung. Dissertation, FU Berlin, 2008.</ref> Die Ursache der Mutationen können beispielsweise Spleißvarianten, Punktmutationen, Chromosomenumlagerungen oder durch Viren eingeschleuste Onkogene sein.

Da tumorspezifische Antigene im normalen Gewebe nicht vorhanden sind, werden TSA-spezifische T-Lymphozyten im Thymus nicht negativ ausselektiert. Die tumorspezifischen Antigene werden allerdings häufig nur in geringer Zahl von Tumorzellen exprimiert und in Konkurrenz zu normalen Membranproteinen dann auch nicht ausreichend präsentiert.<ref name="schuster2008">I. Schuster: Identifikation, Klonierung und retroviraler Transfer allorestringierter FMNL1-peptidspezifischer T-Zellrezeptoren für die Entwicklung adoptiver Immuntherapie gegen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome. (PDF-Datei; 1,28 MB) Dissertation, Ludwig-Maximilians-Universität München, 2008</ref><ref name="PMID12519379">E. C. Morris u. a.: Prospects for immunotherapy of malignant disease. In: Clin Exp Immunol 131, 2003, S. 1–7. PMID 12519379 (Review).</ref>

Beispiele

Bei fast allen Patienten, die an einer chronisch myeloischen Leukämie leiden, ist es in den Krebszellen zu einer reziproken Translokation der Chromosomen 9 und 22 im Bereich der Gene ABL (Chromosom 9 Genlocus q34) und BCR (Chromosom 22 Genlocus q11) gekommen. Durch die Translokation kommt es zur Bildung von zwei Fusionsgenen BCR-ABL (auf Chromosom 22) und ABL-BCR (auf Chromosom 9). Die entsprechenden Genprodukte sind nur auf den Krebszellen exprimiert und können vom Immunsystem als „fremd“ erkannt werden.<ref name="PMID16932347">J. H. Kessler u. a.: BCR-ABL fusion regions as a source of multiple leukemia-specific CD8+ T-cell epitopes. In: Leukemia 20, 2006, S. 1738–1750. PMID 16932347</ref><ref name="hoepner2008"/>

Das für p53 codierende TP53-Gen ist in vielen Tumoren mutiert. Entsprechend weist p53 dann modifizierte Proteinsequenzen – das heißt tumorspezifische Antigene – auf, die nicht in normalen Zellen zu finden sind.<ref name="hoepner2008"/>

Tumorassoziierte Antigene (TAA)

Während die tumorspezifischen Antigene neue fremdartige Proteine darstellen, die nur von Krebszellen produziert werden, handelt es sich bei den tumorassoziierten Antigenen um Genprodukte, die auch von gesunden Zellen exprimiert werden. Im Unterschied zu den gesunden Zellen werden die tumorassoziierten Antigene in Krebszellen überexprimiert und entsprechend häufig über den Haupthistokompatibilitätskomplex auf der Zellmembran präsentiert.<ref name="hoepner2008" /> Da es sich um normale, überall vorkommende Proteine handelt, bleibt eine Immunantwort häufig aus. Wenn die Antigendichte auf der Zellmembran hoch genug ist, können die Krebszellen jedoch durch spezifische T-Zellen erkannt und vernichtet werden.<ref name="PMID10204484">S. A. Rosenberg: A new era for cancer immunotherapy based on the genes that encode cancer antigens. In: Immunity 10, 1999, S. 281–287. PMID 10204484</ref>

Beispiele

Tyrosinase ist ein Enzym, das von normalen Melanozyten exprimiert wird. In malignen Melanozyten wird es stark überexprimiert. Dadurch ist es möglich, dass Patienten mit einem malignen Melanom T-Zellen bilden können, die spezifisch für Tyrosinase sind.<ref name="PMID8340755">V. Brichard u. a.: The tyrosinase gene codes for an antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on HLA-A2 melanomas. In: J Exp Med 178, 1993, S. 489–495. PMID 8340755</ref><ref name="PMID17145305">P. Romero u. a.: The human T cell response to melanoma antigens. In: Adv Immunol 92, 2006, S. 187–224. PMID 17145305 (Review).</ref> Bei Patienten mit Brustkrebs oder Pankreastumor konnten im Tumorgewebe autologe Lymphozyten nachgewiesen werden, die spezifisch gegen das von diesen Tumoren überexprimierte Mucin-1 reagierten.<ref name="PMID16374613">B. Gückel u. a.: Pre-existing T-cell immunity against mucin-1 in breast cancer patients and healthy volunteers. In: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 132, 2006, S. 265–274. PMID 16374613</ref><ref name="PMID2471698">A. Girling u. a.: A core protein epitope of the polymorphic epithelial mucin detected by the monoclonal antibody SM-3 is selectively exposed in a range of primary carcinomas. In: Int J Cancer 43,1989, S. 1072–1076. PMID 2471698</ref><ref name="hoepner2008"/>

Typen von Tumorantigen

Unabhängig von der idealisierten Einteilung in tumorspezifisch und tumorassoziiert werden die Tumorantigene abhängig von ihrem Expressionsmuster in verschiedene Gruppen eingeteilt:<ref name="kokowski2008"/><ref name="PMID11357146">S. A. Rosenberg: Progress in human tumour immunology and immunotherapy. In: Nature 411, 2001, 380–384. PMID 11357146 (Review)</ref><ref name="asemissen2004">A. M. Asemissen: Phänotyp-Charakterisierung reaktiver T-Zellen von Melanompatienten gegen autologe Tumorzellen und ein neues Tyrosinase-Epitop. Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, 2004.</ref>

Differenzierungsantigene

Differenzierungsantigene sind spezifisch für das Gewebe, aus dem die Tumoren entstehen. Sie werden beispielsweise in malignen Melanomen von normalen Melanozyten exprimiert. Beispiele für Differenzierungsantigene sind Tyrosinasen<ref name="PMID8340755" /> und Glykoprotein 100 (GP100).<ref name="PMID 16446716">C. M. Magro u. a.: Unusual variants of malignant melanoma. In: Mod Pathol 19, 2006, S. 41–70. PMID 16446716 ( Review)</ref><ref name="kokowski2008"/><ref name="lennerz2002">V. Lennerz: Identifizierung und Charakterisierung T-zellerkannter Tumorantigene im Melanommodell MZ7. Dissertation, Johannes Gutenberg-Universität Mainz, 2002 {{#if: {{#if: | {{#invoke:TemplUtl|faculty|{{{suffix}}}}} }}

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Überexprimierte Antigene

Durch eine erhöhte Genexpression können Tumorzellen Proteine – die auch von normalen Zellen produziert werden – verstärkt produzieren (überexprimieren). Auch posttranslationale Modifikationen können dabei eine Rolle spielen. Beispiele für überexprimierte Tumorantigene sind hTERT (eine Untereinheit des Enzyms Telomerase)<ref name="PMID10403642">R. H. Vonderheide u. a.: The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. In: Immunity 10, 1999, S. 673–679. PMID 10403642</ref> und Mucin-1.<ref name="PMID1709586">K. R. Jerome u. a.: Cytotoxic T-lymphocytes derived from patients with breast adenocarcinoma recognize an epitope present on the protein core of a mucin molecule preferentially expressed by malignant cells. In: Cancer Res 51, 1991, S. 2908–2916. PMID 1709586</ref><ref name="kokowski2008"/>

Cancer/Testis-Antigene

Die sogenannten Cancer/Testis Antigens finden sich nur auf Krebszellen und bei gesundem Gewebe nur in den männlichen Keimzellen und in einigen Fällen in den Ovarien und in Trophoblasten.<ref name="PMID12445278">M. J. Scanlan, A. O. Gure u. a.: Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy. In: Immunological reviews. Band 188, Oktober 2002, S. 22–32, PMID 12445278 (Review).</ref> Diese Tumorantigene entstehen durch die Reaktivierung stiller Gene, die unter normalen Umständen nicht mehr transkribiert werden. Die Ursache für die Reaktivierung kann beispielsweise eine reziproke Translokation sein, bei der das Gen in die Nähe eines aktiven Promotors kommt.<ref name="ISBN3540442995">F. Petermann u. a.: Entwicklungswissenschaft. Verlag Springer, 2003, ISBN 3-540-44299-5, S. 46.</ref>

Da im Hodengewebe weder MHC-I noch MHC-II exprimiert wird, sind diese Zellen immunprivilegiert und werden bei einer auf diese Antigene ausgerichteten Therapie nicht mit angegriffen.<ref name="PMID11576213 ">C. Smith und V. Cerundolo: Immunotherapy of melanoma. In: Immunology 104, 2001, S. 1–7. PMID 11576213 (Review)</ref><ref name="kokowski2008"/><ref name="lennerz2002"/> Alle Gene, die für diese Gruppe von Antigenen codieren, befinden sich beim Menschen auf dem X-Chromosom.<ref name="PMID9432985">E. Jager u. a.: Simultaneous humoral and cellular immune response against cancer-testis antigen NY-ESO-1: definition of HLA A2-binding peptide epitopes. In: J Exp Med 187, 1998, S. 265–270. PMID 9432985</ref>

Ein Beispiel für ein Tumor-Hoden-Antigen ist NY-ESO-1, das von vielen Mamma-, Prostata- und Ovarialkarzinomen exprimiert wird.<ref name="PMID9432985"/> Die Tumor-Hoden-Antigene werden von einigen Autoren zu den tumorspezifischen Antigenen gerechnet.<ref name="lennerz2002"/>

Mutationsantigene

Mutationsantigene, auch als strukturalterierte Antigene bezeichnet, finden sich nur im Tumorgewebe. Es sind folglich tumorspezifische Antigene. Sie bilden sich in den meisten Fällen durch Punktmutationen in den entsprechenden Genen. Sehr häufig finden sich Mutationsantigene nur in dem Tumor eines Patienten, da die Mutation sehr individuell ausfallen kann. Man spricht in diesen Fällen deshalb auch von individualspezifischen Antigenen. Eine Ausnahme davon sind Antigene, bei denen die Mutation der auslösende Faktor zur Krebsbildung ist. Ein Beispiel hierfür ist das Proto-Onkogen Ras.<ref name="lennerz2002"/>

Onkovirale Proteine

Eine eigenständige Gruppe von Tumorantigenen bilden die onkoviralen Proteine. Beispiele sind die Onkoproteine Großes T-Antigen von Simian-Virus 40 und E7 des Humanen Papillomvirus 16.<ref name="PMID7538538">M. E. Ressing u. a.: Human CTL epitopes encoded by human papillomavirus type 16 E6 and E7 identified through in vivo and in vitro immunogenicity studies of HLA-A*0201-binding peptides. In: J Immunol 154, 1995, S. 5934–5943. PMID 7538538</ref><ref name="schirle2001">M. Schirle: {{#switch:

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    }}[http://w210.ub.uni-tuebingen.de/volltexte/2001/243/index.html }} Dissertation, Eberhard-Karls-Universität Tübingen, 2001.</ref>

Identifizierung von Tumorantigenen

Die Identifizierung von Tumorantigenen mit hoher Immunogenität ist eine der größten Herausforderungen für die Tumorimmunologie und der Schlüssel für erfolgreiche spezifische Immunisierungen.<ref name="PMID16681829">S. Viatte u. a.: Reverse immunology approach for the identification of CD8 T-cell-defined antigens: Advantages and hurdles. In: Immunology and Cell Biology 84, 2006, S. 318–330. PMID 16681829 {{#invoke:Vorlage:Handle|f|scheme=doi|class=plainlinks|parProblem=Problem|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:DOI|errClasses=error editoronly|errHide=1|errNS=0 4 10 100}} (Review).</ref> Ein Grundgedanke bei der Identifizierung von Tumorantigenen ist, dass ihre Wahrnehmung durch das Immunsystem ein Indikator für ihre Relevanz in einer Anti-Tumor-Antwort ist.<ref name="PMID12396831">J. D. Gordan und R. H. Vonderheide: Universal tumor antigens as targets for immunotherapy. In: Cytotherapy 4, 2002, S. 317–327. PMID 12396831 (Review).</ref> So wurden früher Tumorantigene vor allem durch die Analyse der Anti-Tumor-Antwort in Patienten identifiziert. Dazu wurden entweder die peripheren<ref name="PMID1840703">P. van der Bruggen u. a.: A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. In: Science 254, 1991, S. 1643–1647. PMID 1840703</ref> oder die tumorinflitrierenden<ref name="PMID7516411">Y. Kawakami u. a.: Identification of the immunodominant peptides of the MART-1 human melanoma antigen recognized by the majority of HLA-A2-restricted tumor infiltrating lymphocytes. In: J Exp Med 180, 1994, S. 347–352. PMID 7516411</ref> Lymphozyten (TIL) untersucht oder die Humorale Immunantwort analysiert.<ref name="PMID9368781 ">U. Sahin u. a.: Serological identification of human tumor antigens. In: Curr Opin Immunol 9, 1997, S. 709–716. PMID 9368781 (Review)</ref><ref name="PMID12396831"/>

Mittlerweile konnten sich Verfahren etablieren, die weitgehend automatisierbar sind. Die beiden wichtigsten Verfahren sind SEREX (serologische Identifikation von Antigenen durch rekombinantes Expressionsklonieren) und die Reverse Immunologie. Durch die im Rahmen des Humangenomprojektes gewonnenen Erkenntnisse und mit Hilfe verbesserter analytischer Verfahren hat sich seit einigen Jahren speziell die Reverse Immunologie als leistungsfähiges Hochdurchsatz-Verfahren zur Identifizierung von Tumorantigenen etabliert.<ref name="PMID10940913">M. Schirle u. a.: Identification of tumor-associated MHC class I ligands by a novel T cell-independent approach. In: Eur J Immunol 30, 2000, S. 2216–2225. PMID 10940913</ref><ref name="Schwarz2008">M. Schwarz: Identifizierung potentiell immunogener Peptide auf Zellen der chronischen myeloischen Leukämie. Dissertation, FU Berlin, 2004.</ref><ref name="PMID12396831"/>

Wichtige Tumorantigene

Bisher wurden über 2000 verschiedene Tumorantigene identifiziert.<ref name="PMID16368059">F. Yang und X. F. Yang: New concepts in tumor antigens: their significance in future immunotherapies for tumors. (PDF-Datei; 245 kB) In: Cell Mol Immunol 2, 2005, S. 331–341. PMID 16368059 (Review).</ref> Das ideale Tumorantigen wäre eine Struktur, die nur auf Krebszellen und dort in möglichst hoher Anzahl exprimiert wird. Ein solches Antigen gibt es nicht. So wie verschiedene Krebserkrankungen eigenständige Krankheitsbilder darstellen, werden die Antigene je nach Art und Typ der Krebserkrankung exprimiert. Dabei kann sich die Antigenexpression im Lauf der Erkrankung durch Mutation und Selektion (durch therapeutische Eingriffe und das Immunsystem selbst) der Krebszellen auch bei einer Tumorart in einem Patienten erheblich verändern.

Für eine Reihe von Tumorantigen wurden therapeutische monoklonale Antikörper entwickelt, beziehungsweise befinden sich noch in der klinischen Erprobung.

Tumorantigene

Tumor-assoziierte Antigene

HER2/neu – wird bei etwa 20 % aller Mammakarzinome exprimiert, Antikörper: Trastuzumab
EGFR – bei 80 % der Kolonkarzinome exprimiert, Antikörper: Cetuximab
VEGF, metastasierte kolorektale Karzinome, Antikörper: Bevacizumab
CAMPATH 1-Antigen – chronische lymphatische Leukämie, Antikörper: Alemtuzumab
CD22 – Antikörper: Epratuzumab
CA-125, Ovarialkarzinom, Antikörper: Oregovomab
HLA-DR, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome, Antikörper: Apolizumab
Mucin-1, Darmkrebs, Bronchialkarzinom, Brustkrebs Antikörper: Cantuzumab
Carcinoembryonales Antigen, Darmkrebs, Pankreaskarzinom, Mammakarzinom, Antikörper (nur diagnostisch): Arcitumomab
Survivin – wird von vielen soliden Tumoren exprimiert
Alpha-1-Fetoprotein, Keimzelltumoren
Tyrosinase – malignes Melanom
PSMA – wichtiges Zielantigen für eine Vielzahl diagnostischer und therapeutischer Anwendungen
PSA – Prostata-spezifisches Antigen
PSCA – Abkürzung für (englisch) {{#invoke:Vorlage:lang|flat}}

Auch wenn die meisten Antigene Proteine sind, zeigen Krebszellen auch bei Glykolipiden und Glykoproteinen Veränderungen gegenüber normalen Zellen, die prinzipiell Zielstrukturen für das Immunsystem, beziehungsweise Therapeutika, darstellen.

Geschichte

Mit MAGEA1 (melanoma antigen family A, 1) wurde 1991 das erste Tumorantigen von Pierre van der Bruggen und Kollegen am Ludwig Institute for Cancer Research in Brüssel entdeckt.<ref name="PMID1840703" /><ref>O. J. Finn: Human Tumor Antigens Yesterday, Today, and Tomorrow. In: Cancer immunology research. Band 5, Nummer 5, 05 2017, S. 347–354, {{#invoke:Vorlage:Handle|f|scheme=doi|class=plainlinks|parProblem=Problem|errCat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Parameter:DOI|errClasses=error editoronly|errHide=1|errNS=0 4 10 100}}, PMID 28465452, }} PMC 5490447 (freier Volltext{{#if:|, PDF}}).</ref>

Literatur

G. Parmiani u. a.: Unique human tumor antigens: immunobiology and use in clinical trials. In: J Immunol 178, 2007, S. 1975–1979. PMID 17277099 (Review)
L. Radvanyi: Discovery and immunologic validation of new antigens for therapeutic cancer vaccines. In: International Archives of Allergy and Immunology 133, 2004, S. 179–197. PMID 14764946 (Review)
S. Y. Lee und D. Jeoung: The reverse proteomics for identification of tumor antigens. In: J Microbiol Biotechnol 17, 2007, S. 879–890. PMID 18050904 (Review)
S. Lucas und P. G. Coulie: (Abstract) About human tumor antigens to be used in immunotherapy. In: Seminars in Immunology 20, 2008, S. 301–307. PMID 18395462 (Review)
M. Sensi und A. Anichini: Unique tumor antigens: evidence for immune control of genome integrity and immunogenic targets for T cell-mediated patient-specific immunotherapy. In: Clinical Cancer Research 12, 2006, S. 5023–5032. PMID 16951217 (Review)
L. Novellino u. a.: A listing of human tumor antigens recognized by T cells: March 2004 update. In: Cancer Immunology, Immunotherapy 54, 2005, S. 187–207. PMID 15309328 (Review)

Einzelnachweise

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