Lymphotoxin-α

Lymphotoxin-α
Lymphotoxin-α
Bändermodell des LTA:TNF-Rezeptor-Komplexes (Monomer) nach PDB 1TNR
Lymphotoxin-α
Vorhandene Strukturdaten: 1tnr
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	171 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homo-/Heterotrimer (3LTA, 2LTA+LTB, LTA+2LTB)
Bezeichner
Gen-Name	LTA
Externe IDs	OMIM: 153440 UniProt P01374
Vorkommen
Homologie-Familie	TNF
Übergeordnetes Taxon	Euteleostomi

Lymphotoxin-α (kurz LTA, alternativ auch Tumornekrosefaktor-β, kurz TNFB, oder ganz wissenschaftlich Tumor necrosis factor ligand superfamily member 1, kurz TNFSF1) ist ein Immunsignalprotein (ein Zytokin), das beim Menschen vom LTA-Gen kodiert wird.<ref name=":5">G. E. Nedwin, S. L. Naylor, A. Y. Sakaguchi, D. Smith, J. Jarrett-Nedwin, D. Pennica, D. V. Goeddel, P. W. Gray: Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization. In: Nucleic Acids Research. Band 13, Nr. 17, 11. September 1985, ISSN 0305-1048, S. 6361–6373, doi:10.1093/nar/13.17.6361, PMID 2995927, PMC 321958 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref><ref name=":6">B. B. Aggarwal, T. E. Eessalu, P. E. Hass: Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by gamma-interferon. In: Nature. Band 318, Nr. 6047, 19. Dezember 1985, ISSN 0028-0836, S. 665–667, doi:10.1038/318665a0, PMID 3001529 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref> LT-α wird hauptsächlich von aktivierten Lymphozyten, insbesondere bei bestimmten T-Zell- und B-Zell-Untergruppen produziert.  LT-α hat eine Vielzahl von wichtigen Funktionen in der Immunregulation. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der TNF-Superfamilie kommt LT-α in löslicher Form nur als Homotrimer vor. An der Zelloberfläche kommt es nur als Heterotrimer mit dem membranverankerten Protein LTβ vor.<ref name=":0">Flavia Calmon-Hamaty, Bernard Combe, Michael Hahne, Jacques Morel: Lymphotoxin α revisited: general features and implications in rheumatoid arthritis. In: Arthritis Research & Therapy. Band 13, Nr. 4, 26. Juli 2011, ISSN 1478-6362, S. 232, doi:10.1186/ar3376, PMID 21861866, PMC 3239340 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref>

LT-α hat einen erheblichen Einfluss auf die Aufrechterhaltung des Immunsystems, einschließlich der Entwicklung sekundärer lymphatischer Organe.<ref name=":1">Nancy H. Ruddle: Lymphotoxin and TNF: How it all began—A tribute to the travelers. In: Cytokine & Growth Factor Reviews. Band 25, Nr. 2, April 2014, S. 83–89, doi:10.1016/j.cytogfr.2014.02.001, PMID 24636534, PMC 4027955 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 19. März 2026]). </ref><ref name=":2">V. N. Ngo, H. Korner, M. D. Gunn, K. N. Schmidt, D. S. Riminton, M. D. Cooper, J. L. Browning, J. D. Sedgwick, J. G. Cyster: Lymphotoxin alpha/beta and tumor necrosis factor are required for stromal cell expression of homing chemokines in B and T cell areas of the spleen. In: The Journal of Experimental Medicine. Band 189, Nr. 2, 18. Januar 1999, ISSN 0022-1007, S. 403–412, doi:10.1084/jem.189.2.403, PMID 9892622, PMC 2192983 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref> Das Fehlen von LT-α führt zu einer Störung der Lymphknoten Entwicklung, verhindert die Entwicklung von Peyer-Plaques und führt zu einer Desorganisation der Milz.<ref name=":3">E. O. Gubernatorova, A. V. Tumanov: Tumor Necrosis Factor and Lymphotoxin in Regulation of Intestinal Inflammation. In: Biochemistry. Biokhimiia. Band 81, Nr. 11, November 2016, ISSN 1608-3040, S. 1309–1325, doi:10.1134/S0006297916110092, PMID 27914457 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref>

Als Signalmolekül ist LT-α an der Regulierung des Überlebens, der Proliferation, der Differenzierung und der Apoptose von Zellen beteiligt.<ref name=":4">Judith Bauer, Sukumar Namineni, Florian Reisinger, Jessica Zöller, Detian Yuan, Mathias Heikenwälder: Lymphotoxin, NF-ĸB, and cancer: the dark side of cytokines. In: Digestive Diseases (Basel, Switzerland). Band 30, Nr. 5, 2012, ISSN 1421-9875, S. 453–468, doi:10.1159/000341690, PMID 23108301 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref> Zum einem spielt LT-α eine wichtige Rolle bei der Regulation des angeborenen Immunsystems zum anderen konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit von LT-α Tumorwachstum vermindern und Krebszelllinien zerstören kann.[8] Im Gegensatz dazu kann eine unregulierte Expression von LT-α zu einem ständig aktiven Signalweg führen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Entstehung von Tumoren führt.<ref name=":4" /> Je nach Kontext kann LT-α also entweder das Wachstum von Krebszellen verhindern oder die Entwicklung von Tumoren begünstigen. Darüber hinaus hängen die Wirkungen von LT-α von der Art des Organs, auf das es einwirkt, der Art der Krebszellen, der zellulären Umgebung, dem Geschlecht und dem Zeitpunkt der Wirkung während einer Immunantwort ab.<ref name=":1" /><ref name=":2" />

Gen

Das menschliche Gen, das für LT-α kodiert, wurde 1985 kloniert.<ref name=":3" /> Das Gen für LT-α befindet sich auf Chromosom 6.<ref name=":4" />

Struktur

LT-α ist ein glykosyliertes Polypeptid mit einer Molekülmasse von 25 kDa und besteht aus 171 Aminosäureresten. Darüber hinaus ist menschliches LT-α zu 72 % identisch mit Maus-LT-α in der Primärsequenz des Proteins.<ref name=":8">Mónica T. Fernandes, Emmanuel Dejardin, Nuno R. dos Santos: Context-dependent roles for lymphotoxin-β receptor signaling in cancer development. In: Biochimica Et Biophysica Acta. Band 1865, Nr. 2, April 2016, ISSN 0006-3002, S. 204–219, doi:10.1016/j.bbcan.2016.02.005, PMID 26923876 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref>

LT-α kann als lösliches homotrimer vorkommen. LT-α kann auch Heterotrimere mit Lymphotoxin-beta bilden. Die Wechselwirkung zwischen LT-α und LT-β führt zur Bildung eines membrangebundenen Komplexes (LT-α1-β2).<ref name=":0" />

Funktion

Lymphotoxin alpha, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Superfamilie, ist ein von Lymphozyten produziertes Zytokin. Es kommt als lösliches Homotrimer (LT-α3) und als membrangebundenes Heterotrimer (LT-α1-β2) mit LT-β vor. Lösliches LT-α3 bindet an TNFR1 und TNFR2 und kann in empfindlichen Zielzellen Apoptose oder Wachstumsstillstand induzieren, zur Antitumor- und antiviralen Zytotoxizität beitragen und die Produktion von inflammatorischen Zytokinen über NF-κB-Signale fördern.<ref name=":9">G. H. Wong, R. L. Kaspar, G. Zweiger, C. Carlson, S. E. Fong, N. Ehsani, G. Vehar: Strategies for manipulating apoptosis for cancer therapy with tumor necrosis factor and lymphotoxin. In: Journal of Cellular Biochemistry. Band 60, Nr. 1, Januar 1996, ISSN 0730-2312, S. 56–60, doi:10.1002/(sici)1097-4644(19960101)60:1<56::aid-jcb9>3.0.co;2-2, PMID 8825416 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref> Membran-LT-α1-β2 signalisiert über LT-β-Rezeptoren und ist entscheidend für die lymphoide Organogenese, die Aufrechterhaltung sekundärer lymphatischer Gewebe (Lymphknoten, Peyer-Plaques) und die Bildung tertiärer lymphatischer Strukturen bei chronischen Entzündungen.<ref name=":6" /> Das Fehlen von LT-β auf der Oberfläche von Lymphozytenzellen verringert die Fähigkeit von LT-α, LT-α1-β2 zu bilden, wodurch seine Wirksamkeit als Zytokin abnimmt.<ref name=":1" /><ref name=":2" />

Antikarzinogene Eigenschaften

Die Aktivierung von LT-β-Rezeptoren kann den Zelltod von Krebszellen induzieren und das Tumorwachstum unterdrücken.<ref name=":7">J. L. Browning, K. Miatkowski, I. Sizing, D. Griffiths, M. Zafari, C. D. Benjamin, W. Meier, F. Mackay: Signaling through the lymphotoxin beta receptor induces the death of some adenocarcinoma tumor lines. In: The Journal of Experimental Medicine. Band 183, Nr. 3, 1. März 1996, ISSN 0022-1007, S. 867–878, doi:10.1084/jem.183.3.867, PMID 8642291, PMC 2192357 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref><ref>Matvey Lukashev, Doreen LePage, Cheryl Wilson, Véronique Bailly, Ellen Garber, Alex Lukashin, Apinya Ngam-ek, Weike Zeng, Norman Allaire, Steve Perrin, Xianghong Xu, Kendall Szeliga, Kathleen Wortham, Rebecca Kelly, Cindy Bottiglio, Jane Ding, Linda Griffith, Glenna Heaney, Erika Silverio, William Yang, Matt Jarpe, Stephen Fawell, Mitchell Reff, Amie Carmillo, Konrad Miatkowski, Joseph Amatucci, Thomas Crowell, Holly Prentice, Werner Meier, Shelia M. Violette, Fabienne Mackay, Dajun Yang, Robert Hoffman, Jeffrey L. Browning: Targeting the lymphotoxin-beta receptor with agonist antibodies as a potential cancer therapy. In: Cancer Research. Band 66, Nr. 19, 1. Oktober 2006, ISSN 1538-7445, S. 9617–9624, doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0217, PMID 17018619 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref> Der Prozess des Zelltods wird durch die Anwesenheit von IFN-γ vermittelt und kann apoptotische oder nekrotische Wege beinhalten.<ref name=":7" /> Es zeigt sich, dass LT-β-Rezeptoren die Hochregulation von Adhäsionsmolekülen erleichtern und Lymphozyten zu Tumorzellen rekrutieren, um das Tumorwachstum zu bekämpfen.<ref name=":5" /><ref name=":4" /> Mit anderen Worten: LT-α-Wechselwirkungen mit LT-β-Rezeptoren können die Antitumorwirkung durch direkte Zerstörung von Tumorzellen verstärken.

Prokarzinogene Eigenschaften

Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die durch LT-α vermittelte Signalübertragung zur Entstehung von Krebs beiträgt.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":8" /><ref name=":9" /> Wie bereits erwähnt, kann die LT-α-Signalübertragung Entzündungsreaktionen fördern, aber eine anhaltende Entzündung kann zu schweren Zellschäden führen und das Risiko für bestimmte Krankheiten, darunter Krebs, erhöhen.<ref name=":9" /> Daher können Mutationen in regulatorischen Faktoren der LT-α-Signalwege Störungen der Zellsignalübertragung begünstigen und die Entstehung von Krebszelllinien fördern. Eine dieser Mutationen ist die konstante Bindung des LT-α1-β2-Komplexes an LT-β-Rezeptoren, was zu einer konstanten Aktivierung des alternativen NF-κB-Signalwegs führt.<ref name=":4" /><ref name=":8" /> Das Vorhandensein eines konstitutiv aktiven NF-κB-Signalwegs manifestiert sich bei multiplem Myelom und anderen Krebserkrankungen.<ref name=":4" /> Die Entfernung von LT-β-Rezeptoren hemmt nachweislich das Tumorwachstum und verringert die Angiogenese.<ref name=":8" /> Somit veranschaulichen Lymphotoxin und seine nachgeschaltete Signalübertragung über den NF-κB-Signalweg den Einfluss des Zytokins auf die Tumorentwicklung und Metastasierung.

Nomenklatur

LT-alpha wurde 1968 von Granger und seiner Forschungsgruppe entdeckt und war zunächst als Lymphotoxin bekannt.<ref>T. W. Williams, G. A. Granger: Lymphocyte in vitro cytotoxicity: lymphotoxins of several mammalian species. In: Nature. Band 219, Nr. 5158, 7. September 1968, ISSN 0028-0836, S. 1076–1077, doi:10.1038/2191076a0, PMID 5673378 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref> Im Laufe der Jahre wurde sein Name in Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β) geändert.<ref>M. R. Shalaby, B. B. Aggarwal, E. Rinderknecht, L. P. Svedersky, B. S. Finkle, M. A. Palladino: Activation of human polymorphonuclear neutrophil functions by interferon-gamma and tumor necrosis factors. In: Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). Band 135, Nr. 3, September 1985, ISSN 0022-1767, S. 2069–2073, PMID 3926894 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref> Die spätere Entdeckung von LT-β und LT-α1-β2-Komplex führte zur Abschaffung von TNF-β und zur Unterteilung von LT in zwei Klassen: LT-α und LT-β.<ref>J. L. Browning, A. Ngam-ek, P. Lawton, J. DeMarinis, R. Tizard, E. P. Chow, C. Hession, B. O'Brine-Greco, S. F. Foley, C. F. Ware: Lymphotoxin beta, a novel member of the TNF family that forms a heteromeric complex with lymphotoxin on the cell surface. In: Cell. Band 72, Nr. 6, 26. März 1993, ISSN 0092-8674, S. 847–856, doi:10.1016/0092-8674(93)90574-a, PMID 7916655 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref><ref>P. A. Koni, R. Sacca, P. Lawton, J. L. Browning, N. H. Ruddle, R. A. Flavell: Distinct roles in lymphoid organogenesis for lymphotoxins alpha and beta revealed in lymphotoxin beta-deficient mice. In: Immunity. Band 6, Nr. 4, April 1997, ISSN 1074-7613, S. 491–500, doi:10.1016/s1074-7613(00)80292-7, PMID 9133428 (nih.gov [abgerufen am 19. März 2026]). </ref>

Einzelnachweise

<references/>

Weblinks

• Lymphotoxin-α. In: . (englisch).
• LTA auf KEGG