Folinsäure

Strukturformel
Struktur von Folinsäure
Vereinfachte Strukturformel ohne vollständige Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Folinsäure (modifizierter Freiname)
Andere Namen	Citrovorum-Faktor Leucovorin (S)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure (Diastereomerengemisch) (2S)-2-({4-[(2-Amino-5-formyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}amino)­pentandisäure (Diastereomerengemisch, IUPAC)
Summenformel	C20H23N7O7
Kurzbeschreibung	blassgelbe Kristalle (Folinsäure-Trihydrat)<ref name="römpp">Eintrag zu Folinsäure. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref> schwach beigefarbenes Pulver (Calciumsalz-Pentahydrat)<ref name="sigma" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer 200-361-6 ECHA-InfoCard 100.000.328 PubChem 135403648 ChemSpider 5784 DrugBank DB00650 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	V03AF03
Wirkstoffklasse	Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika
Eigenschaften
Molare Masse	473,44 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	248–250 °C (Zers.)<ref name="römpp" /> 240–250 °C (Zersetzung, Calciumsalz-Pentahydrat)<ref name="MERCK_Index">The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 723, ISBN 978-0-911910-00-1.</ref>
pKS-Wert	3,3<ref name="römpp" />
Löslichkeit	in Wasser kaum löslich<ref name="MerckIndex">The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 9. Auflage, 1976, ISBN 0-911910-26-3, S. 544.</ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Calciumsalz-Hydrat Datei:GHS-pictogram-exclam.svg Datei:GHS-pictogram-silhouete.svg Gefahr H- und P-Sätze H: 315​‐​317​‐​319​‐​334​‐​335 P: 261​‐​280​‐​305+351+338​‐​342+311<ref name="sigma" />
Toxikologische Daten	1063 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.p., Folinic acid calcium salt pentahydrate)<ref name="sigma" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Folinsäure (FA), auch Citrovorum-Faktor (CF) oder Leucovorin (LV), kurz CHO-FH₄, ist das 5-Formyl-Derivat der Tetrahydrofolsäure, welche als die aktive Form der Folsäure an verschiedenen Stoffwechselprozessen (Nukleotidsynthese, Aminosäurestoffwechsel) beteiligt ist. Folinsäure wird arzneilich angewendet

• in Kombination mit 5-Fluoruracil in der Behandlung des Dickdarmkrebs,
• um die zytotoxische Wirkung von Arzneistoffen aus der Gruppe der sogenannten Folsäure-Antagonisten zu verringern oder ihr entgegenzuwirken,
• in niedriger Dosierung zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Stereochemie

Folinsäure verfügt über zwei Stereozentren, es existieren daher insgesamt vier Isomere. Die meisten Fertigarzneimittel enthalten ein Diastereomerengemisch der Folinsäure. Eingesetzt werden das Calcium-Salz (Calciumfolinat)<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Calciumfolinat: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 216-082-8, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 78759347, ChemSpider: 14421, DrugBank: , Wikidata: Q27077063.</ref>, dessen Hydrat (Calciumfolinat-Pentahydrat)<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Calciumfolinat-Pentahydrat: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 622-950-0, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 20835958, ChemSpider: 20137742, DrugBank: , Wikidata: Q27287765.</ref> sowie das Dinatriumsalz (Natriumfolinat).<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Natriumfolinat: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 71587560, ChemSpider: 32702403, DrugBank: , Wikidata: Q27260173.</ref>

Datei:Levofolinic acid.svg

Levofolinsäure

Mittlerweile sind aber auch Präparate mit der reinen, biologisch aktiven Form, dem L-(−)-Isomer mit der Bezeichnung Levofolinsäure, verfügbar.<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Levofolinsäure: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 149436, ChemSpider: 131714, DrugBank: DB11596, Wikidata: Q192464.</ref> Auch hier wird das Calciumsalz eingesetzt.<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Calciumlevofolinat: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 801-530-2, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 9892583, ChemSpider: 8068253, DrugBank: , Wikidata: Q11349901.</ref>

Pharmakologische Wirkung und Anwendungsgebiete

Kombinationstherapie mit 5-Fluoruracil in der Chemotherapie

Folinsäure wird in synergistischer Kombination mit dem Zytostatikum 5-Fluoruracil (5-FU) in der Chemotherapie zur Behandlung von Dickdarmkrebs und anderen Tumoren verwendet. Folinsäure bindet an das Enzym Thymidilat-Synthase und führt dadurch zur Erniedrigung der intrazellulären Thymidilat-Konzentration, wodurch die zytostatische Wirkung von 5-FU verstärkt wird.

„Leukovorin-Rescue“ bei Therapie mit hochdosiertem Methotrexat

Folinsäure wird als Antidot bei Therapien mit Methotrexat (MTX) eingesetzt. Methotrexat wirkt als Folsäure-Antagonist und hemmt kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Bei hochdosierter Methotrexat-Gabe muss eine sogenannte „Leukovorin-Rescue“ erfolgen, d. h. die Wirkung des Methotrexats muss durch regelmäßige Gabe von Leukovorin antagonisiert werden, da sonst eine schwere Knochenmark- und Schleimhauttoxizität (Mukositis) auftritt. In der Praxis wird dabei meist so verfahren, dass Methotrexat als Infusion über ca. 4 Stunden verabreicht wird und man nach 24 Stunden nach der Infusion mit der Leukovorin-Rescue beginnt (alle 6 Stunden eine Infusion mit Leukovorin), solange bis der Methotrexat-Spiegel eine kritische Grenze unterschritten hat (< 0,1 µM).

Antidot gegen Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin

Ähnlich wie in der Therapie mit hochdosiertem Methotrexat ist Folinsäure auch als Antidot bei der Hochdosistherapie mit den Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin indiziert.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

Wenn ein Vitamin-B₁₂-Mangelzustand differentialdiagnostisch ausgeschlossen wurde, kann Folinsäure in niedriger Dosierung (maximal 15 mg pro Tag) zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen angewendet werden. Es wird auch zur Behandlung von zerebralem Folatmangel eingesetzt.

Autismus

Leucovorin wird zur Behandlung von Autismus untersucht.<ref name="PMID35629273">D. A. Rossignol, R. E. Frye: Correction: Rossignol, D.A.; Frye, R.E. Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. 2021, 11, 1141. In: Journal of personalized medicine. Band 12, Nummer 5, April 2022, doi:10.3390/jpm12050721, PMID 35629273, PMC 9143825 (freier Volltext).</ref> In manchen klinischen Studien wurde eine Verbesserung der Kommunikationsfähigkeit beschrieben.<ref name="PMID35629273" /> Als Ursache werden Autoantikörper gegen den Folat-Rezeptor α<ref name="PMID32892962">R. E. Frye, D. A. Rossignol, L. Scahill, C. J. McDougle, H. Huberman, E. V. Quadros: Treatment of Folate Metabolism Abnormalities in Autism Spectrum Disorder. In: Seminars in pediatric neurology. Band 35, Oktober 2020, S. 100835, doi:10.1016/j.spen.2020.100835, PMID 32892962, PMC 7477301 (freier Volltext).</ref> oder ein Defekt der Methylentetrahydrofolat-Reduktase<ref name="PMID34440744">B. Hoxha, M. Hoxha, E. Domi, J. Gervasoni, S. Persichilli, V. Malaj, B. Zappacosta: Folic Acid and Autism: A Systematic Review of the Current State of Knowledge. In: Cells. Band 10, Nummer 8, August 2021, doi:10.3390/cells10081976, PMID 34440744, PMC 8394938 (freier Volltext).</ref> vermutet, deren Auswirkung durch Folinsäuregabe gemildert werden sollen.

Einzelnachweise

<references />