T-Zell-Rezeptor

Schematische Darstellung des T-Zell-Rezeptors.

Der T-Zell-Rezeptor ({{Modul:Vorlage:lang}} Modul:Vorlage:lang:103: attempt to index field 'wikibase' (a nil value), TCR) ist ein Proteinkomplex, der auf der Oberfläche von T-Zellen verankert ist und für die Erkennung von Antigenen, die durch MHC-Moleküle präsentiert werden, zuständig ist. Er besitzt die besondere Eigenschaft, körperfremde von körpereigenen Antigenen zu unterscheiden und nur im ersten Fall die T-Zelle zu aktivieren. Die Bindung eines körperfremden zum Rezeptor passenden Antigens bewirkt über den TCR-Signalweg eine Veränderung der Genexpression. Diese führt zu Proliferation der Zelle, Sekretion von Zytokinen, Oberflächenexpression von Kostimulatoren und Differenzierung in Effektorzellen und Gedächtniszellen.

Struktur

Der TCR ist strukturell einem Fab-Fragment der Antikörper sehr ähnlich, da seine Untereinheiten ebenfalls aus der Immunglobulin-Superfamilie stammen. Der TCR-Komplex besteht aus zwei Protein-Untereinheiten (zumeist α/β, in etwa 5 % der Zellen γ/δ), die wiederum jeweils aus einer konstanten Domäne (C) und einer variablen Domäne (V), einer Transmembrandomäne und einem kurzen C-terminalen cytoplasmatischen Bereich bestehen. Die N-terminalen Enden der Ketten, die zur C-Domäne gehören, durchdringen die Zellmembran bis in den cytoplasmatischen Raum und verankern den Rezeptor. Die beiden Untereinheiten sind extrazellulär über eine Disulfidbrücke in der konstanten Region miteinander verbunden. Das Homodimer der ζ-Ketten ist u.a für die Signalamplifikation und die Thymozyten-Selektion (Vorläuferzellen der T-Lymphozyten) bedeutend.<ref>E. W. Shores, P. E. Love: TCR zeta chain in T cell development and selection. In: Current Opinion in Immunology. Band 9, Nr. 3, Juni 1997, ISSN 0952-7915, S. 380–389, doi:10.1016/s0952-7915(97)80085-4, PMID 9203416. </ref>

Die variablen Domänen der α- und β-Untereinheit setzen sich aus V- und J-Segmenten bzw. für die β-Kette aus V-, D- und J-Segmenten zusammen, die je drei hypervariable (und an der β-Kette mit HV4 eine vierte, jedoch ohne Antigenkontakt) und somit Bindungs-entscheidende Bereiche (engl. complementarity determining regions, CDRs) bilden. Dabei interagiert die CDR 2 vornehmlich mit den α-Helices an der Peptidbindungsspalte der MHC-Klasse- I und II-Komplexe, während die CDR 1 der α-Kette an den N-Terminus und die CDR 1 der β-Kette an den C-Terminus des Antigens bindet und die beiden CDR3-Abschnitte den größten Anteil zur Bindung des MHC-präsentierten Antigens beitragen. Letztere weisen vor allem durch die kombinatorische Vielfalt bei der V(D)J-Rekombination eine größere Diversität auf. Die CDR4 interagiert zwar nicht mit Antigenen, jedoch sind Wechselwirkungen mit Superantigenen beschrieben.

Ob ein TCR ein Antigen binden kann oder nicht, ist ein sehr komplexer Prozess. Allgemein gilt das Schlüssel-Schloss-Prinzip. Wenn also die Struktur eines präsentierten Antigens im Zusammenhang mit dem präsentierenden MHC-Molekül an die α- und β-Kette des TCR passt, so kommt es zur Bindung. Computergestützte Molekül- und Bindungssimulationen sind ein Aufgabengebiet der Bioinformatik. Die Spezifität des TCR kann durch Epitopkartierung bestimmt werden.

Entstehung

Skriptfehler: Ein solches Modul „Vorlage:Siehe auch“ ist nicht vorhanden. Neben der Struktur ist auch die Entstehung der T-Zell-Rezeptoren jener der Antikörper der B-Zellen ähnlich. Die beiden Untereinheiten entstehen durch genetische V(D)J-Rekombination (VJ in der α- oder γ-Kette, VDJ in der β- oder δ-Kette). Es kommt zu einer quasi zufälligen Anordnung der Gene, um eine möglichst große Diversität zu gewährleisten. Zusätzlich erfolgen Insertionen von N- oder P-Nukleotiden. Diese ist der Grundbaustein der adaptiven Immunantwort bei T-Zellen. Die T-Zell-Klone mit jeweils einzigartigem T-Zell-Rezeptor unterliegen im Thymus positiver und negativer Selektion, um T-Zellen mit nicht-funktionellen oder selbst-reaktiven Produkten der Rekombination auszusortieren.

Antigendiskriminierung

Signaltransduktion

Co-Rezeptoren

Bindung von Co-Stimulierenden Rezeptoren und ihre Liganden auf Antigen-präsentierenden Zellen verstärken die Aktivierung der T Zelle. Ein Beispiel ist der CD28 Rezeptor auf T-Zellen, welcher die Proteine der B7-Familie (CD80 und CD86) bindet. Antigen-präsentierende Zellen exprimieren die B7-Proteine auf ihrer Oberfläche, wenn sie, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine Infektion mit einem Krankheitserreger erkannt haben. Die Co-Stimulierenden Rezeptoren liefern ein zweites Signal zusätzlich zum TCR, sozusagen ein Signal, was Gefahr signalisiert, und nur wenn dieses zusätzlich zur Erkennung eines Antigens durch den TCR vorhanden ist, kann die T-Zelle aktiviert werden. Dieses System sorgt dafür, dass T-Zellen, die aus Versehen ein körpereigenes Antigen erkennen, nicht aktiviert werden.<ref name="Chen2013">Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name Vorlage:Cite book/Name: Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. In: Nature Reviews Immunology. 13. Jahrgang, Nr. 4, Vorlage:Cite book/Date, S. 227–242, doi:10.1038/nri3405 (Vorlage:Cite book/URL [abgerufen am -05-]). Vorlage:Cite book/URL Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung Vorlage:Cite book/Meldung2</ref> Manche Co-Stimulierenden Rezeptoren sind allerdings nicht unbedingt notwendig, sondern verstärken das TCR-Signal nur.<ref name="Chen2013" />

Des Weiteren gibt es Co-inhibitorische Rezeptoren, z. B. CTLA-4 und PD-1, welche das TCR-Signal vermindern oder blockieren. Sie spielen eine wichtige Rolle zur Regulierung und Abschalten der Immunreaktion, wenn der Krankheitserreger erfolgreich bekämpft wurde.<ref name="Chen2013" />

TCR-Immuntherapien

Ein immuntherapeutischer Ansatz versucht, die bestehende Toleranz gegenüber den Krebszellen und die Tumor-induzierte Unterdrückung einer Immunantwort im Patienten zu überwinden. Hierfür werden die T‑Zellen des Patienten außerhalb des Körpers aktiviert, mit Tumor-spezifischen TCRs gentechnisch modifiziert und anschließend vermehrt. Damit kann eine große Anzahl an spezifischen T‑Zellen, die den Tumor bekämpfen können, für Patienten innerhalb kurzer Zeit verfügbar gemacht werden. Im Februar 2022 gaben BioNTech und Medigene, ein Immunonkologie-Unternehmen mit klinischen Projekten fokussiert auf die Entwicklung T-Zell-gerichteter Krebstherapien, den Abschluss einer Forschungskollaboration zur Entwicklung von T-Zell-Rezeptor („TCR“)-basierten Immuntherapien zur Behandlung von Krebs bekannt.<ref>BioNTech und Medigene gehen globale Kollaboration zur Entwicklung von T-Zell-Rezeptor-Immuntherapien gegen Krebs ein, PM BioNTech vom 21. Februar 2022, abgerufen am 24. Juni 2022</ref>

Literatur

Janeway et al.: Immunobiology. 6. Auflage. ISBN 0-8153-4101-6. Die 5. englische Ausgabe ist online auf den Seiten des NCBI-Bookshelf verfügbar, ncbi.nlm.nih.gov.

Weblinks

Jennifer McDowall: Protein Of The Month: T-cell receptors. ebi.ac.uk, Interpro (englisch).

Einzelnachweise