Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie

Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie
	colspan="2" class="notheme" style="text-align:center; background-color:#Vorlage:Standardfarbe;" \| Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie ; Gebäude des Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie in Berlin-Buch
Kategorie:	Forschungseinrichtung
Träger:	Forschungsverbund Berlin
Rechtsform des Trägers:	Eingetragener Verein
Sitz des Trägers:	Berlin
Mitgliedschaft:	Leibniz-Gemeinschaft
Standort der Einrichtung:	Berlin-Buch
Art der Forschung:	Grundlagenforschung
Fächer:	Naturwissenschaften
Fachgebiete:	Lebenswissenschaften
Grundfinanzierung:	19,1 Mio. Euro (Stand: 2022) davon Bund (50 %), Länder (50 %)
Leitung:	Volker Haucke, Dorothea Fiedler (Geschäftsführende Direktorin)
Mitarbeiter:	285<ref name="ueberuns">Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie - Über uns. Archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am 14. Juni 2020; abgerufen am 30. August 2011. Datei:Pictogram voting info.svg Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.</ref>
Anmerkung:	Drittmitteleinnahmen von 9,5 Mio. Euro (Stand 2022)
Homepage:	www.leibniz-fmp.de

Das Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP, nach dem ursprünglichen Namen Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, von 2006 bis Mai 2017 Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie<ref name="ueberuns" />) ist eine Forschungseinrichtung, die unter der Trägerschaft des Forschungsverbundes Berlin e. V. (FVB) steht und Mitglied der Leibniz-Gemeinschaft ist. Das Institut hat seinen Sitz in Berlin auf dem Campus Berlin-Buch, seine Forschungsaktivitäten sind der Grundlagenforschung im Fachgebiet der Lebenswissenschaften sowie der Molekularbiologie und der Pharmakologie zuzuordnen. Kennzeichnend für die wissenschaftliche Arbeit am FMP ist eine enge Verknüpfung von Chemie und Biologie. Das Institut wurde 1992 auf Empfehlung des Wissenschaftsrates gegründet und geht zurück auf das seit 1976 bestehende Institut für Wirkstofforschung der Akademie der Wissenschaften der DDR (Gründungsdirektor: Peter Oehme).<ref>J. Axt (Red.): Institut für Wirkstofforschung der Akademie der Wissenschaften der DDR 1976–1986. Berlin 1985, 93 Seiten. https://leibnizsozietaet.de/wp-content/uploads/2022/02/IWF-Jubilaeumsbroschuere-1985.pdf</ref> Durch den Umzug des FMP in ein neu errichtetes Institutsgebäude wechselte der Standort im Jahr 2000 von Berlin-Friedrichsfelde nach Berlin-Buch.

Forschung und Entwicklung

Wissenschaftler des FMP erforschen biologische Schlüsselprozesse und damit auch Ursachen von Krankheiten auf der Ebene der Moleküle, zum Beispiel von Krebs und Alterungsprozessen, darunter Osteoporose neurologische sowie neurodegenerative Erkrankungen. Ein Fokus liegt hier auf Struktur, Funktion und Interaktionen von Proteinen und deren gezielter Beeinflussung. Dazu werden moderne Technologien entwickelt und genutzt, wie die Wirkstoffsuche mittels Screening-Methoden, NMR-Techniken, kryogene Elektronenmikroskopie, hochauflösende Lichtmikroskopie und Massenspektrometrie.

Organisatorisch gliedert sich das Institut in drei Bereiche:

Molekulare Physiologie und Zellbiologie

FMP-Forscher des Bereichs Molekulare Physiologie und Zellbiologie erforschen den intrazellulären Transport und die Ionenhomöostase im endosomal-lysosomalen System. Thomas Jentsch und seine Arbeitsgruppe konnten nachweisen, dass der von intrazellulären Chloridkanälen (ClCs) vermittelte Austausch von Chloridionen und Protonen und nicht allein der Chlorid-Transport essentiell für die Funktion von Endosomen und Lysosomen ist.<ref>G. Novarino, S. Weinert, G. Rickheit, T. J. Jentsch: Endosomal chloride-proton exchange rather than chloride conductance is crucial for renal endocytosis. In: Science. Band 328, 2010, S. 1398–1401. </ref><ref>S. Weinert, S. Jabs, C. Supanchart, M. Schweizer, N. Gimber, M. Richter, J. Rademann, T. Stauber, U. Kornak, T. J. Jentsch: Lysosomal pathology and osteopetrosis upon loss of H+-driven lysosomal Cl- accumulation. In: Science. Band 328, 2010, S. 1401–1403. </ref> Seine Arbeitsgruppe entdeckte und charakterisierte eine große Zahl von Ionenkanalkrankheiten (‚Channelopathies‘), die verschiedene Gewebe, unter anderem das Zentralnervensystem, Niere und Knochen betreffen. Das Jentsch Labor identifizierte den lange gesuchten Volumen-regulierten Anionenkanal VRAC, der auch für organische Osmolyte und Aminosäuren wie Glutamat permeabel und damit für die Signaltransduktion von Bedeutung ist.<ref>F. K. Voss, F. Ullrich, J. Munch, K. Lazarow, D. Lutter, N. Mah, M. A. Andrade-Navarro, J. P. von Kries, T. Stauber, T. J. Jentsch: Identification of LRRC8 Heteromers as an Essential Component of the Volume-Regulated Anion Channel VRAC. In: Science. Band 344, 2014, S. 634–638. </ref>

Volker Haucke hat gemeinsam mit Jens von Kries und Kollegen spezifische Inhibitoren der vom Protein Clathrin vermittelten zellulären Aufnahme entwickelt, die bei der Bekämpfung viraler oder bakterieller Infektionen von Bedeutung sein könnten.,<ref>L. von Kleist, W. Stahlschmidt, H. Bulut, K. Gromova, D. Puchkov, M. J. Robertson, K. A. MacGregor, N. Tomilin, A. Pechstein, N. Chau, M. Chircop, J. Sakoff, J. P. von Kries, W. Saenger, H. G. Krausslich, O. Shupliakov, P. J. Robinson, A. McCluskey, V. Haucke: Role of the clathrin terminal domain in regulating coated pit dynamics revealed by small molecule inhibition. In: Cell. Band 146, 2011, S. 471–484. </ref> Ferner hat das Haucke Labor Schlüsselfunktionen von Phosphoinositlipiden in zellulären Aufnahmeprozessen entdeckt.<ref>Y. Posor, M. Eichhorn-Gruenig, D. Puchkov, J. Schoneberg, A. Ullrich, A. Lampe, R. Muller, S. Zarbakhsh, F. Gulluni, E. Hirsch, M. Krauss, C. Schultz, J. Schmoranzer, F. Noe, V. Haucke: Spatiotemporal control of endocytosis by phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate. In: Nature. Band 499, 2013, S. 233–237. </ref> in der endolysomalen Membranhomeostase sowie der Remodellierung von Organellen<ref>W. Jang, D. Puchkov, P. Samso, Y. T. Liang, M. Nadler-Holly, S. J. Sigrist, U. Kintscher, F. Liu, K. Mamchaoui, V. Mouly, V. Haucke: Endosomal lipid signalling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function. In: Science. Band 378, 2022. </ref><ref>M. Ebner, D. Puchkov, O. Lopez Ortega, P. Muthukottiappan, S. Zillmann, C. Schmied, Y. Su, I. Nikonenko, J. Koddebusch, G. L. Dornan, M. T. Lucht, V. Koka, W. Jang, P. A. Koch, A. Wallroth, M. Lehmann, B. Brügger, M. Pende, D. Winter, V. Haucke: Nutrient regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion. In: Cell. Band 186, 2023, S. 5328–5346. </ref> entdeckt. So konnte die Gruppe zeigen, dass das Lipid Phosphatidylinositol-3,5-Bisphosphat den axonalen Transport von Organellen steuert, welche für die Bildung von Synapsen, zentralen Elementen der Erregungsübertragung im Nervensystem, von Bedeutung sind.<ref>F. S. Rizalar, M. T. Lucht, A. Petzoldt, S. Kong, J. Sun, N. S. Telugu, S. Diecke, T. Kaas, T. Bullmann, C. Schmied, W. Cho, S. Hallermann, D. Puchkov, S. J. Sigrist, V. Haucke: Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate-controlled vesicle transport directs presynapse assembly. In: Science. Band 382 (6667), 2023, S. 223–230. </ref> Ferner fand das Haucke Labor heraus, dass Clathrin und assoziierte Adapterproteine maßgeblich an der Wiederverwendung synaptischer Vesikel beteiligt sind.<ref>N. L. Kononenko, D. Puchkov, G. A. Classen, A. M. Walter, A. Pechstein, L. Sawade, N. Kaempf, T. Trimbuch, D. Lorenz, C. Rosenmund, T. Maritzen, V. Haucke: Clathrin/AP-2 Mediate Synaptic Vesicle Reformation from Endosome-like Vacuoles but Are Not Essential for Membrane Retrieval at Central Synapses. In: Neuron. Band 82, 2014, S. 981–988. </ref> Ivan Horak und seine Mitarbeiter zeigten, dass eine Störung der Interferonexpression durch Mutationen in dem Transkriptionsfaktor ICSBP in Mäusen sowohl zu einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen führt als auch für eine fehlerhafte Hämatopoese verantwortlich ist, die eine chronische myeloische Leukämie in den Tieren auslöst.<ref>T. Holtschke, J. Lohler, Y. Kanno, T. Fehr, N. Giese, F. Rosenbauer, J. Lou, K. P. Knobeloch, L. Gabriele, J. F. Waring, M. F. Bachmann, R. M. Zinkernagel, H. C. Morse, K. Ozato, I. Horak: Immunodeficiency and chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with a targeted mutation of the ICSBP gene. In: Cell. Band 87, 1996, S. 307–317. </ref>

Strukturbiologie

Strukturbiologen des FMP entwickeln und verwenden verschiedene strukturbiologische und biophysikalische Techniken: Festkörper- und Lösungs-NMR, Kryoelektronenmikroskopie, Cross-Linking Massenspektrometrie, MD Simulationen, und Modellierung. NMR-basierte Methoden werden verwendet, um wichtige zelluläre Proteine und ihre Interaktionspartner im atomaren Detail aufzuklären. Hieraus ergeben sich Hinweise auf Wirkmechanismen dieser Proteine und deren Beeinflussung durch Wirkstoffe. Ein Schwerpunkt liegt auf der Weiterentwicklung der Magischer-Winkel-Festkörper-NMR-Spektroskopie zur Strukturbestimmung Membran-integrierter oder -assoziierter Proteine, von Elementen des Zytoskeletts oder sehr großen, dynamischen Proteinkomplexen.<ref>S. Lange, A. H. Linden, U. Akbey, W. T. Franks, N. M. Loening, B. J. van Rossum, H. Oschkinat: The effect of biradical concentration on the performance of DNP-MAS-NMR. In: J. Magn. Reson. Band 216, 2012, S. 209–212. </ref><ref>E. S. Salnikov, O. Ouari, E. Koers, H. Sarrouj, T. Franks, M. Rosay, S. Pawsey, C. Reiter, P. Bandara, H. Oschkinat, P. Tordo, F. Engelke, B. Bechinger: Developing DNP/Solid-State NMR Spectroscopy of Oriented Membranes. In: Appl. Magn. Reson. Band 43, 2012, S. 91–106. </ref> Die Gruppe von Hartmut Oschkinat löste mit dieser Methode erstmals die Struktur von Oligomeren des Hitzeschock-Proteins alphaB-Kristallin, das in vielen Zellen zur Reduktion von Stress durch extreme Temperaturen synthetisiert wird.<ref>S. Jehle, P. Rajagopal, B. Bardiaux, S. Markovic, R. Kuhne, J. R. Stout, V. A. Higman, R. E. Klevit, B. J. van Rossum, H. Oschkinat: Solid-state NMR and SAXS studies provide a structural basis for the activation of alphaB-crystallin oligomers. In: Nature Structural & Molecular Biology. Band 17, 2010, S. 1037–1042. </ref> Zudem wird die Methode der dynamischen Kernpolarisation (dynamic nuclear polarisation, DNP) weiterentwickelt, die wenig verfügbare Proteine der Strukturaufklärung zugänglich macht. Die Gruppe um Adam Lange beschäftigt sich mit integrativen NMR und EM Strukturbestimmungen von pharmakologisch bedeutsamen biologischen Zielen und bestimmte u. a. atomare Strukturen der bakteriellen Typ III Sekretionsnadel,<ref>A. Loquet, N. G. Sgourakis, R. Gupta, K. Giller, D. Riedel, C. Goosmann, C. Griesinger, M. Kolbe, D. Baker, S. Becker, A. Lange: Atomic model of the type III secretion system needle. In: Nature. Band 486(7402), 2012, S. 276–279. </ref> dem Zytoskelettprotein Bactofilin<ref>C. Shi, P. Fricke, L. Lin, V. Chevelkov, M. Wegstroth, K. Giller, S. Becker, M. Thanbichler, A. Lange: Atomic-resolution structure of cytoskeletal bactofilin by solid-state NMR. In: Science Advances. Band 1 (11), 2015. </ref> und dem flexiblen DNA Kanal von SPP1 Bakteriophagen.<ref>M. Zinke, K. A. A. Sachowsky, C. Öster, S. Zinn-Justin, R. Ravelli, G. F. Schröder, M. Habeck, A. Lange: Architecture of the flexible tail tube of bacteriophage SPP1. In: Nat Commun. Band 11 (1), 2020. </ref> Seine Gruppe beschäftigt sich zudem mit der Struktur, Dynamik und Funktion von zwei Klassen von Membranproteinen, den Kationkanälen<ref>C. Öster, K. Hendriks, W. Kopec, V. Chevelkov, C. Shi, D. Michl, S. Lange, H. Sun, B. L. de Groot, A Lange: The conduction pathway of potassium channels is water free under physiological conditions. In: Science Advances. Band 5 (7), 2019. </ref> und den Rhomboidproteasen.<ref>C. Bohg, C. Öster, B. Türkaydin, M. Lisurek, P. Sanchez-Carranza, S. Lange, T. Utesch, H. Sun, A. Lange: The opening dynamics of the lateral gate regulates the activity of rhomboid proteases. In: Science Advances. Band 9 (29), 2023. </ref> In der Arbeitsgruppe von Sigrid Milles werden zwei verschiedene Spektroskopietechniken kombiniert, die NMR-Spektroskopie und die Einzelmolekül-Fluoreszenzspektroskopie, um die Funktion von intrinsisch ungeordneten Proteinen, d. h. Proteinen ohne stabile dreidimensionale Struktur, zu analysieren.<ref>Samuel Naudi-Fabra, Maud Tengo, Malene Ringkjøbing Jensen, Martin Blackledge, Sigrid Milles: Quantitative Description of Intrinsically Disordered Proteins Using Single-Molecule FRET, NMR, and SAXS. In: Journal of the American Chemical Society. Band 143 (48), 2021, S. 20109–20121. </ref><ref>Ida Marie Vedel, Andromachi Papagiannoula, Samuel Naudi-Fabra, Sigrid Milles: Nuclear magnetic resonance/single molecule fluorescence combinations to study dynamic protein systems. In: Current Opinion in Structural Biology. Band 82, 2023, S. 102659. </ref> Daniel Roderer untersucht mit seiner Gruppe den strukturellen Hintergrund der Interaktion von Bakterien aus dem menschlichen Mikrobiom mit Zelloberflächenrezeptoren auf Tumorzellen und Immunzellen mittels Kryoelektronenmikroskopie und Kryo-Tomographie.<ref>Felix Schöpf, Gian L. Marongiu, Klaudia Milaj, Thiemo Sprink, Judith Kikhney, Annette Moter, Daniel Roderer: Structural basis of Fusobacterium nucleatum adhesin Fap2 interaction with receptors on cancer and immune cells. 2024, S. doi: https://doi.org/10.1101/2024.02.28.582045. </ref>

Chemische Biologie

Gruppen der Chemischen Biologie untersuchen die biologische Funktion zellulärer Zielmoleküle mit biochemischen Ansätzen. Mit Hochdurchsatz-Screening und der Entwicklung von Molekülen zu analytischen Werkzeugen gehen sie erste Schritte zu neuen pharmakologischen und medizinischen Erkenntnissen. So wurden Phenylhydrazonopyrazolonsulfonate (PHPS1) in Zusammenarbeit mit dem Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin (MDC) als Inhibitoren der onkogenen Phosphatase Shp2 identifiziert, einem Zielmolekül in der Entstehung von Krebs.<ref>K. Hellmuth, S. Grosskopf, C. T. Lum, M. Wurtele, N. Roder, J. P. von Kries, M. Rosario, J. Rademann, W. Birchmeier: Specific inhibitors of the protein tyrosine phosphatase Shp2 identified by high-throughput docking. In: Proc Natl Acad Sci U S A. Band 105, 2008, S. 7275–7280. </ref> Die Arbeitsgruppe von Volker Hagen entwickelte durch Licht aktivierbare (sogenannte „caged“) zyklische Nukleotide und spannungssensitive Farbstoffe, die eine detaillierte molekulare Analyse von Signalverarbeitung in lebenden Tieren, zum Beispiel des Einflusses von chemoattraktiven Substanzen auf das Schwimmverhalten mariner Wirbelloser, erlauben.<ref>T. Strunker, I. Weyand, W. Bonigk, Q. Van, A. Loogen, J. E. Brown, N. Kashikar, V. Hagen, E. Krause, U. B. Kaupp: A K+-selective cGMP-gated ion channel controls chemosensation of sperm. In: Nature Cell Biology. Band 8, 2006, S. 1149–1154. </ref> Die Arbeitsgruppe von Michael Beyermann konnte durch den Einbau von unnatürlichen Aminosäuren in den G-Protein-gekoppelten CRF-Rezeptor photochemische und click-chemische Sonden nutzen, um den Komplex aus dem Rezeptor und seinem Urocortin-Peptidliganden aufzuklären.<ref>I. Coin, V. Katritch, T. Sun, Z. Xiang, F. Y. Siu, M. Beyermann, R. C. Stevens, L. Wang: Genetically Encoded Chemical Probes in Cells Reveal the Binding Path of Urocortin-I to CRF Class B GPCR. In: Cell. Band 155, 2013, S. 1258–1269. </ref> Ein weiterer Schwerpunkt sind posttranslationale Modifikationen (PTMs) und die Synthese funktioneller Proteine und Konjugate. Die Gruppe von Christian Hackenberger synthetisierte das mit der Alzheimer-Krankheit verknüpfte Tau-Protein, um das pathologische Aggregationsverhalten von Tau zu beeinflussen.<ref>M. Broncel, E. Krause, D. Schwarzer, C. P. Hackenberger: The Alzheimer's disease related tau protein as a new target for chemical protein engineering. In: Chemistry – A European Journal. Band 18, 2012, S. 2488–2492. </ref> Eine neu entwickelte chemoselektive Staudinger-Phosphitreaktion ermöglichte sowohl die PEGylierung und intrazelluläre Stabilisierung pro-apoptotischer Peptide<ref>N. Nischan, A. Chakrabarti, R. A. Serwa, P. H. Bovee-Geurts, R. Brock, C. P. Hackenberger: Stabilization of Peptides for Intracellular Applications by Phosphoramidate-Linked Polyethylene Glycol Chains. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 52, 2013, S. 11920–11924. </ref> als auch eine zielgerichtete, ortsspezifische Phosphorylierung von Peptiden an Lysinresten, was möglicherweise Bedeutung für die Regulation der Genexpression hat.<ref>J. Bertran-Vicente, R. A. Serwa, M. Schumann, P. Schmieder, E. Krause, C. P. Hackenberger: Site-specifically phosphorylated lysine peptides. In: Journal of the American Chemical Society. Band 136, 2014, S. 13622–13628. </ref>

Kooperationen

Das Institut unterhält Kooperationsbeziehungen zu nationalen und internationalen Universitäten, außeruniversitären Forschungseinrichtungen und der Wirtschaft. Besonders enge Verbindungen bestehen zu den Berliner Universitäten. Weitere Partner sind z. B. das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg und die Schering AG.

Weblinks

Commons: Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie – Sammlung von Bildern

Homepage des Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie

Einzelnachweise

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52.62415413.504772Koordinaten: 52° 37′ 27″ N, 13° 30′ 17,2″ O

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