Adenylylcyclasen

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Adenylylcyclasen (AC), früher Adenylatcyclasen genannt, zählen zu den molekülspaltenden Enzyme, zur Klasse der Lyasen. Bei höheren Organismen sind sie wichtige Vermittler zwischen (primären) Botenstoffen, zum Beispiel verschiedenen Hormonen, die an der Außenseite der Zellmembran binden, und zellinternen (sekundären) Botenstoffen (englisch second messenger), die innerhalb der Zelle die Wirkung dieser Hormone veranlassen.<ref>Eintrag zu Adenylat-Cyclase. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum{{#if: {{#invoke:Wikidata|pageId}}||{{#ifeq: 0 | 0 | }} }}</ref>

Bei der Signaltransduktion bindet beispielsweise ein Hormonmolekül an einen passenden G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Dieser koppelt an ein entsprechendes G-Protein, das darauf zerfällt und so eine Untereinheit freigibt, die ihrerseits eine Adenylylcyclase aktiviert. Diese bildet dann im Zellinnenraum den sekundären Botenstoff cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aus Adenosintriphosphat (ATP) durch Ringschluss.

Adenylylcyclasen kommen in nahezu allen Lebewesen vor. Beim Menschen sind von ihr derzeit zehn, überwiegend an die Zellmembran gebundene Isoenzyme bekannt.

Vorkommen

Adenylylcyclasen sind in der belebten Natur weit verbreitet. Bereits einfache einzellige eukaryotische Lebewesen wie Paramecium, Euglena und Dictyostelium sowie einige Prokaryoten nutzen Adenylylcyclasen zur Umwandlung von ATP in cAMP. Darüber hinaus nutzen einige prokaryotische Krankheitserreger die Funktion der Adenylylcyclasen oder des cAMPs höherer Lebewesen, indem sie selbst Adenylylcyclasen oder Aktivatoren von Adenylylcyclasen bilden und freisetzen.<ref name="Cooper DM (2003)">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> So wird beispielsweise die Invasivität des Cholera-Erregers Vibrio cholerae auf das indirekt Adenylylcyclasen aktivierende Choleratoxin zurückgeführt. Die freigesetzten Adenylylcyclasen von Bordetella pertussis und Bacillus anthracis, welche erst im Körper des Wirtsorganismus aktiviert werden, sind Bestandteil von deren toxischem Prinzip.

Einteilung

Die Adenylylcyclasen gehören zur Gruppe der Lyasen. Klassisch werden die Adenylylcyclasen in drei Hauptklassen unterteilt. Die Klasse I umfasst die Adenylylcyclasen gramnegativer Bakterien. Adenylylcyclasen der Klasse II spielen als toxischen Proteine prokaryotischer Krankheitserreger eine Rolle sind vom Protein Calmodulin des Wirtsorganismus abhängig. Zahlenmäßig am größten sind die Adenylylcyclasen der Klasse III. Sie umfasst alle eukaryotischen Adenylylcyclasen sowie zahlreiche prokaryotische Enzyme. Seltener werden weitere drei Klassen (IV–VI) von Adenylylcyclasen erwähnt.<ref name="Johnson RA (2008)">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>

Die Adenylylcyclasen des Menschen umfassen 10 verschiedene Isoenzyme und werden als AC₁ bis AC₁₀ (oder AC I bis AC X) bezeichnet. Die Isoenzyme AC₁ bis AC₉ sind membranständige Proteine. Das auch als lösliche Adenylylcyclase (sAC, von soluble adenylyl cyclase) bezeichnete Isoenzym AC₁₀ ist ein cytosolisches Protein, das überwiegend in speziellen Zellkompartimenten lokalisiert vorkommt.<ref name="Zippin JH et al. (2003)">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Darüber hinaus unterscheiden sich die Isoenzyme der Adenylylcyclasen in ihren Regulationsmechanismen.

Adenylylcyclasen des Menschen
	AC₁	AC₂	AC₃	AC₄	AC₅	AC₆	AC₇	AC₈	AC₉	AC₁₀
Synonym										sAC
Vorkommen	Gehirn, Nebennieren	Gehirn, Lunge, Skelettmuskulatur	Riechepithel, Gehirn, Nebennieren, Fettgewebe, Pankreas	ubiquitär	Herz, Gehirn	Herz, Nieren, Gehirn, Leber	Gehirn, Blutplättchen, Herz, Milz, Lunge	Gehirn, Lunge	Skelettmuskulatur, Herz, Gehirn, Pankreas	Keimzellen
Genetik
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Genlocus	7p13-p12	5p15.3	2p24-p22	14q11.2	3q13.2-q21	12q12-q13	16q12.1	8q24	16p13.3	1q24
Protein
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Länge (Aminosäuren)	1119	1091	1144	1077	1261	1168	1080	1251	1353	1610
Regulation<templatestyles src="FN/styles.css" /> <{{#ifeq: \| 0 \| span \| sup}} class="fussnoten-marke" data-annotationpair-m="{{#invoke:URLutil\|anchorencode\|1=a\|2=1}}">{{#invoke:TemplUtl\|nowiki1\|a}}</{{#ifeq: \| 0 \| span \| sup}}>{{#switch:0\|10\|11=\|#default={{#invoke:TemplatePar\|match	1=1=+	2=SUP=n	3=gruppe=*	template=Vorlage:FN	cat=Wikipedia:Vorlagenfehler/Fußnoten }}{{#switch: ERROR	{{#switch: Vorlage:Str match \|[\|] = ERROR \|(Direkteingabe der Klammern)}}	{{#switch: Vorlage:Str match \|91\|93 = ERROR \|(HTML-Entität dezimal)}}	{{#switch: Vorlage:Str match \|5b\|5d = ERROR \|(HTML-Entität hexadezimal)}}	{{#switch: Vorlage:Str match \|lbrack\|rbrack = ERROR \|(benannte HTML-Entität)}} =Vorlage:FN, Fehler in Parameter 1: Keine eckigen Klammern verwenden, das führt sonst zu Verwechslungen mit dem offiziellen MediaWiki-Belegsystem. }}}}
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Gβγ	−	+	0	+			+	−		0
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Adenosin	−	−	−	−	−	−	−	−	−	−
Forskolin	+	+	+	+	+	+	+	+	0	0

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Struktur

Datei:3C16 (AC5 AC2 Forskolin).png

Oberflächenmodell einer Adenylylcyclase – in der Bindungsfurche ist Forskolin (grün; Stabmodell) dargestellt

Datei:3C16 (GNAS AC5 AC2 ATP Forskolin).png

Modell der Tertiärstruktur der cytosolischen Domänen einer Adenylylcyclase (rot: C₁, gelb: C₂) in Komplex mit einem G-Protein (blau: Gα_s) und dem Substrat ATP sowie dem Aktivator Forskolin (grün)

Die in der belebten Natur vorkommenden Adenylylcyclasen haben unterschiedliche Baupläne. Allen gemeinsam ist eine für die Cyclase-Funktion essenzielle homologe Proteindomäne. Die membranständigen Adenylylcyclasen mehrzelliger Tiere (Metazoa) bestehen aus je zwei Transmembrandomänen mit je sechs α-Helices (M₁ und M₂) und zwei cytosolischen Cyclase-Homologie-Domänen (C₁ und C₂). Die beiden etwa 40 kDa großen Domänen lassen sich weiter in katalytische (C_1a und C_2a) und regulatorische Subdomänen unterteilen (C_1b und C_2b). Die katalytischen Subdomänen weisen ein hohes Maß an Homologie auf.<ref name="Hurley JH (1999)">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref>

Die dreidimensionale Struktur der katalytischen Subdomänen verschiedener tierischer Adenylylcyclasen konnte mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden. Mit Hilfe dieser Technik konnte für die katalytischen Subdomänen eine aus einem βαββαβ-Motiv bestehende Struktur, welche beispielsweise auch bei einigen DNA-Polymerasen vorkommt, bestätigt werden. Beide katalytische Domänen interagieren miteinander unter Bildung einer funktionellen Einheit. An der Kontaktseite beider Untereinheiten besitzt die gebildete C_1a-C_2a-Einheit eine Furche mit einer Bindungsstelle für das Substrat ATP. Ebenfalls in dieser Furche ist eine weitere Bindungsstelle für den Aktivator Forskolin, einem Diterpen aus dem Harfenstrauch Plectranthus barbatus, enthalten. Die Bindungsstelle für die stimulierenden G-Proteine G_s und G_olf umfasst einen kleinen Anteil des N-Terminus der C_1a-Subdomäne und einen größeren Anteil der C_2a-Subdomäne. Darüber hinaus wird eine weitere Bindungsstelle an der regulatorischen C_1b-Subdomäne vermutet. Die postulierte Bindungsstelle für inhibitorische G-Proteine (G_i/o-Familie) an der C_1a-Subdomäne ist von der Bindungsstelle stimulierender G-Proteine verschieden.<ref name="Tang WJ & Hurley RH (1998)" />

Funktion

Katalyse der cAMP-Produktion

Die Adenylylcyclase katalysiert die Bildung von cAMP aus ATP unter Abspaltung von Pyrophosphat. Je nach Isoenzym werden von einem Molekül Adenylylcyclase zwischen einem und 100 Substratmolekülen pro Sekunde umgesetzt. Die jeweiligen Michaeliskonstanten K_m, welche der Substratkonzentration bei halbmaximaler Umsatzgeschwindigkeit entsprechen, betragen zwischen 30 und 400 µM.<ref name="Tang WJ & Hurley RH (1998)" />

Datei:Adenylate kinase.png

Adenylylcyclasen (AC) katalysieren die intramolekulare Ringbildung von ATP zu cAMP,
bei der unter Abspaltung von Pyrophosphat der verbliebene Phosphatrest mit den Hydroxygruppen in 3’- und 5’-Position des Adenosins durch Esterbindungen verknüpft wird.

Bei Vertebraten und Invertebraten (z. B. Aplysia) hat cAMP die Funktion eines Second Messengers.<ref name="books-yzEFK7Xc87YC-">Eric Kandel: Principles of Neural Science, Fourth Edition. McGraw-Hill Companies, Incorporated, 2000, ISBN 0-8385-7701-6 ({{#if: yzEFK7Xc87YC | {{#if: {{#if: ||1}} {{#if: yzEFK7Xc87YC ||1}} | <0|&pg={{#if:|RA{{{Band}}}-}}PA|&pg=}}{{#if:|&q=}}#v=onepage|{{#if:|&pg=|}}{{#if:|&q=}}}}{{#if:|q=%7B%7B%7BSuchbegriff%7D%7D%7D}}|{{#if:|q=%7B%7B%7BSuchbegriff%7D%7D%7D}}}} {{#if:|{{#invoke:WLink|getEscapedTitle|{{{Linktext}}}}}|eingeschränkte Vorschau}}{{#if:|| in der Google-Buchsuche}}{{#ifeq:|US|-USA}}{{#if: yzEFK7Xc87YC |{{#invoke: Vorlage:GoogleBook|fine |id=yzEFK7Xc87YC |errN=Parameter „BuchID“ hat falsche Länge |errC=Parameter „BuchID“ enthält ungültige Zeichen |errH=# in der „BuchID“ |errP=Parameterzuweisungen in der „BuchID“ |class=editoronly |cat={{#ifeq: 0 | 0 | Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Google Buch}} |template= Vorlage:Google Buch}} }} | Es darf nur genau einer der beiden Parameter „Suchbegriff“ oder „BuchID“ ausgefüllt werden. Bitte beachte die in der Vorlage:Google Buch befindliche Dokumentation und prüfe die verwendeten Parameter.{{#ifeq: 0 | 0 | }}}} | Es muss mindestens einer der beiden Parameter „Suchbegriff“ oder „BuchID“ ausgefüllt werden. Bitte beachte die in der Vorlage:Google Buch befindliche Dokumentation und prüfe die verwendeten Parameter.{{#ifeq: 0 | 0 | }}}}{{#invoke:TemplatePar|check |all= |opt= Suchbegriff= BuchID= Seite= Band= SeitenID= Hervorhebung= Linktext= Land= KeinText= |cat= {{#ifeq: 0 | 0 | Wikipedia:Vorlagenfehler/Vorlage:Google Buch}} |template= Vorlage:Google Buch |format= @@@ }}{{#if:|{{#if:{{#invoke:WLink|isBracketedLink|{{{Linktext}}}}}| Linktext ungültig}}}}).</ref> Das Enzym ist also ein Bestandteil der Signalkaskade zur Weiterleitung von Signalen innerhalb von Zellen. Es ist auch oft verbunden mit einer Stimulierung der Transmitterfreisetzung und der Signalweiterleitung, mit einer Steigerung der Herzfrequenz und einer Relaxation glatter Muskulatur. Die Adenylylcyclase ist somit für die Weiterleitung von Reizen, sowie für die Wirkung zahlreicher Hormone (beispielsweise Glucagon und Adrenalin) und Neurotransmitter (beispielsweise Serotonin) verantwortlich.

Regulation

Datei:2',5'-Dideoxyadenosine-3'-triphosphate.svg

2′,5′-Didesoxyadenosin-3′-triphosphat

Datei:Dideoxyadenosine triphosphate.svg

Didesoxyadenosintriphosphat

Im menschlichen Organismus wird die Aktivität der Adenylylcyclasen physiologisch insbesondere von den bei der Signaltransduktion beteiligten G-Proteinen reguliert. Stimulierende G-Proteine der Familie G_s/olf begünstigen eine geschlossene Konformation der dimeren katalytischen Einheit der Adenylylcyclase und aktivieren somit deren Enzymfunktion. Inhibitorische G_i/o-Proteine führen über eine Stabilisierung der offenen Konformation zu einer Hemmung der Adenylylcyclasefunktion. Einige Isoenzyme der Adenylylcyclase (AC₁, AC₃ und AC₈) werden zusätzlich durch Calcium/Calmodulin reguliert.

Darüber hinaus können die Adenylylcyclasen pharmakologisch reguliert werden. Das Diterpen Forskolin ist ein nichtselektiver Aktivator der Adenylylcyclasen, der alle menschlichen Adenylylcyclasen mit Ausnahme der AC₉ aktiviert. Die Entdeckung, dass Adenosin nichtselektiv alle Adenylylcyclasen hemmt, führte zu Entwicklung zahlreicher Nukleosid- und Nukleotid-Analoga. Sie führen zumeist als sogenannte P-Site-Inhibitoren der Adenylylcyclasen zu einer nicht- oder unkompetitiven Hemmung, die auf verschiedenen Mechanismen beruht. Für ihre inhibitorische Wirkung benötigen die Nukleosid-Analoga, wie beispielsweise 2′-Desoxyadenosin, zelleigenes Pyrophosphat als Co-Inhibitor. Ihre inhibitorische Potenz wird von den Pyrophosphat-unabhängigen Nukleotid-Analoga, wie beispielsweise 2′,5′-Didesoxyadenosin-3′-tetraphosphat, 2′,5′-Didesoxyadenosin-3′-triphosphat, übertroffen.<ref name="Dessauer CW et al. (1999)">{{#invoke:Vorlage:Literatur|f}}</ref> Darüber hinaus können die Adenylylcyclasen kompetitiv von nukleotidischen Substratanaloga, wie beispielsweise β-L-2′,3′-Didesoxy-5′-Adenosintriphosphat, durch Verdrängung des Substrats ATP gehemmt werden.

Weblinks

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Einzelnachweise